- Инструкция по применению Рексетин ®
- Состав препарата Рексетин ®
- Показания препарата Рексетин ®
- Условия хранения препарата Рексетин ®
- Срок годности препарата Рексетин ®
Код ATX: Нервная система (N) > Психоаналептики (N06) > Антидепрессанты (N06A) > Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (N06AB) > Paroxetine (N06AB05)
Форма выпуска, состав и упаковка
таб., покр. пленочной оболочкой, 20 мг: 30 шт.
Рег. №: 5480/02/06/09/11/16 от 04.04.2016 - Срок действия рег. уд. не ограничен
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской на одной стороне и с гравировкой " Х 20 " - на другой; диаметром около 9 мм; по риске таблетку можно разделить на две равные дозы.
Вспомогательные вещества: магния стеарат, натрия карбоксиметилкрахмал (тип А), гипромеллоза, кальция гидрофосфата дигидрат.
Состав пленочной оболочки: полисорбат 80, макрогол 400, макрогол 6000, титана диоксид (Е171), гипромеллоза.
10 шт. - блистеры (3) - коробки картонные.
Описание лекарственного препарата РЕКСЕТИН ® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2019 году. Дата обновления: 12.07.2019 г.
Антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-НТ). Терапевтическая эффективность пароксетина обусловлена, как полагают, обратным захватом серотонина в нейронах головного мозга. Пароксетин химически не относится к группе трициклических, тетрациклических и других известных антидепрессантов. Пароксетин имеет низкую аффиность к м-холинорецепторам, в исследованиях на животных показаны только слабые антихолинергические свойства.
В соответствии с селективным действием, в исследованиях in vitro показано, что, в отличие от трициклических антидепрессантов, пароксетин обладает низким сродством к α 1 -, α 2 - и β-адренорецепторам, допаминовым D 2 -рецепторам, серотониновым 5-НТ1-, 5-НТ2- рецепторам и гистаминовым H 1 -рецепторам. Отсутствие взаимодействия с постсинаптическими рецепторами in vitro также доказано в естественных условиях в исследованиях, которые показывают отсутствие угнетающего действия пароксетина на ЦНС и гипотензивного эффекта.
В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что после предварительного введения ингибиторов МАО или триптофана, пароксетин, подобно другим селективным ингибиторам обратного захвата серотонина, вызывал у животных повышенную стимуляцию серотониновых 5-НТ-рецепторов.
Стимулирующие свойства пароксетина отличаются от эффекта амфетамина. Экспериментальные данные показали, что пароксетин хорошо переносится и не оказывает отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему. В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что препарат не вызывает клинически значимых колебаний АД, пульса и ЭЭГ. По сравнению с другими антидепрессантами, ингибирующими захват норадреналина, пароксетин в значительно меньшей степени нарушает антигипертензивное действие гуанетидина. Эффективность пароксетина для терапии депрессивных состояний соответствует другим стандартным антидепрессантам. Было также доказано положительное действие пароксетина у больных при недостаточной эффективности при стандартной терапии.
Утренний прием пароксетина не нарушает продолжительности и качества сна, более того, по мнению больных, сон улучшается по мере действия препарата.
Анализ эффектов пароксетина в плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых с психическими расстройствами показал, что более высокая частота суицидального поведения у молодых совершеннолетних пациентов (в возрасте 18-24 лет) наблюдалась при приеме пароксетина по сравнению с плацебо (2.19% против 0.92%). В группах более старшего возраста не наблюдалось такого увеличения. У взрослых (всех возрастов) с большим депрессивным расстройством наблюдалось увеличение частоты суицидального поведения у пациентов, получавших пароксетин, по сравнению с плацебо (0.32% против 0.05%); все случаи суицидального поведения являлись попытками самоубийства. Однако большинство этих попыток у принимавших пароксетин (8 из 11) наблюдалось среди молодых совершеннолетних пациентов.
В исследованиях применения пароксетина в поддерживающей дозы наблюдается пологая кривая зависимости эффективности от дозы, что свидетельствует о нецелесообразности назначения препарата в более высоких дозах, чем рекомендуемые. Однако имеются клинические данные, свидетельствующие о том, что повышение дозы может быть эффективным у некоторых пациентов.
Результаты долговременного (52-недельного) исследования пароксетина в поддерживающей эффективной дозе, проведенного с целью предотвращения рецидивов депрессии, показывают, что, по сравнению с 28% больных группы плацебо, рецидив наблюдался лишь у 12% больных, получавших пароксетин (20-40 мг/сут).
Длительность эффекта пароксетина в поддерживающей дозе при синдроме навязчивости определяли на основании 3 клинических исследований, проведенных с целью предотвращения рецидивов заболевания. Продолжительность каждого исследования составляла 24 недели. В одном исследовании было обнаружено статистически достоверное различие между плацебо (59%) и группой больных с рецидивами, получавших пароксетин (38%).
Длительность эффекта пароксетина в поддерживающей дозе при панических расстройствах определяли на основании клинического исследования продолжительностью в 24 недели, проведенного с целью предотвращения рецидивов заболевания. Было обнаружено, что, по сравнению с плацебо (30%), лишь у 5% больных с паническими расстройствами, получавших пароксетин (10-40 мг/сут) отмечались рецидивы. Это было также доказано в 36-недельном исследовании поддерживающего применения пароксетина.
Долговременная эффективность пароксетина при лечении социального тревожного расстройства, общего тревожного расстройства и посттравматического стрессового расстройства не была достаточно подтверждена.
Всасывание
После приема внутрь пароксетин хорошо всасывается и подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. В результате этого количество пароксетина в системном кровотоке ниже, чем количество препарата, абсорбировавшегося из ЖКТ. Вследствие эффекта "первого прохождения" через печень и пониженного плазменного клиренса, всасывание может быть неполным, особенно при приеме препарат в высоких дозах или при повторном применении. Таким образом, концентрация пароксетина в плазме неравномерно повышается, что приводит к вариабельности фармакокинетических параметров и нелинейности кинетики. Однако эта нелинейность незначительна и наблюдается только в случаях приема препарата в низких дозах и при низких концентрациях пароксетина в плазме крови. C ss устанавливается к 7-14 дню с момента начала терапии, в дальнейшем фармакокинетика при длительной терапии не изменяется.
Не было установлено корреляции между клиническим эффектом (терапевтический и побочные эффекты) и концентрацией пароксетина в плазме крови.
Распределение
Связывание пароксетина с белками плазмы составляет около 95%. Пароксетин в значительной мере распределяется в тканях организма. Фармакокинетические расчеты показывают, что лишь 1% пароксетина, находящегося в организме человека, определяется в плазме крови.
Метаболизм
Основные метаболиты пароксетина - поляризованные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые легко выводятся. Учитывая относительное отсутствие их фармакологической активности, маловероятно, что эти метаболиты играют роль в терапевтической эффективности препарата. Метаболизм не влияет на избирательную активность в отношении обратного захвата серотонина нейронами.
Выведение
T 1/2 пароксетина вариабелен, в среднем составляет 1 сут. Пароксетин выводится в основном в виде метаболитов. Метаболическое выведение пароксетина двухфазное:
- вначале выводятся продукты пресистемного метаболизма, затем происходит системная элиминация пароксетина. Менее 2% пароксетина от дозы выводится с мочой в неизмененном виде, 64% - в виде метаболитов. Около 36% выделяется с калом (предположительно с желчью), из них менее 1% - в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и почечной недостаточностью тяжелой степени концентрация пароксетина в плазме крови может повышаться. В то же время повышенная концентрация препарата в плазме крови наблюдалась и у здоровых добровольцев.
Рексетин ® следует принимать внутрь 1 раз/сут утром, во время еды. Таблетки следует проглатывать не разжевывая.
Препарат следует принимать в одно и то же время.
Большой депрессивный эпизод
Рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз/сут. Улучшение наблюдается уже после первой недели, но иногда может начаться только со второй недели лечения. Как и при применении всех антидепрессантов, дозу препарата следует периодически пересматривать и корректировать при необходимости в течение 3 и 4 недель от начала лечения и затем следует оценить клиническую эффективность. Если при дозе 20 мг терапия недостаточно эффективна, у некоторых пациентов можно постепенно увеличить дозу до 50 мг/сут, увеличивая каждый раз на 10 мг и наблюдая за реакцией пациента. Пациентам с депрессией требуется наблюдение в течение 6 месяцев для того, чтобы убедиться в отсутствии симптомов заболевания.
Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР)
Рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз/сут. Начальная доза составляет 20 мг/сут, дозу постепенно увеличивают на 10 мг каждый раз, до рекомендуемой. Если через несколько недель у пациентов наблюдается недостаточная эффективность терапии, то в некоторых случаях дозу можно постепенно увеличивать до 60 мг/сут. Лечение должно быть достаточно длительным, чтобы убедиться в отсутствии симптомов заболевания. Это может занять несколько месяцев и более.
Панические расстройства
Рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз/сут. Начальная доза составляет 10 мг/сут, дозу постепенно увеличивают каждый раз на 10 мг, при этом необходимо наблюдать за реакцией пациента. Терапию рекомендуется начинать с низкой дозы, чтобы не вызвать ухудшения панических симптомов, что обычно наблюдается в начале терапии. Если через несколько недель наблюдается недостаточная эффективность терапии, дозу можно постепенно увеличить до 60 мг/сут. Лечение должно быть достаточно длительным, чтобы убедиться в отсутствии симптомов заболевания. Это может занять несколько месяцев и более.
Социальное тревожное расстройство/социальная фобия
Рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз/сут. Если через несколько недель наблюдается недостаточная эффективность терапии, дозу можно постепенно увеличить до 50 мг/сут. При длительном применении необходимо постоянное наблюдение.
Генерализованное тревожное расстройство
Рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз/сут. Если через несколько недель наблюдается недостаточная эффективность терапии, некоторые пациенты могут постепенно увеличивать дозу до 50 мг/сут. При длительном применении необходимо постоянное наблюдение.
Посттравматическое стрессовое расстройство
Рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз/сут. Если через несколько недель наблюдается недостаточная эффективность терапии, дозу можно постепенно увеличивать на 10 мг каждый раз до 50 мг/сут. При длительном применении необходимо постоянное наблюдение.
Синдром отмены после прекращения приема пароксетина. Следует избегать внезапного прекращения приема препарата. В соответствии со схемой постепенного уменьшения дозы, которая применялась в клинических исследованиях, проводится ежедневное уменьшение дозы на 10 мг в течение недели. Если устойчивые к терапии симптомы проходят после уменьшения дозы или отмены препарата, применяемая доза считается действующей. Следовательно, врач может продолжать снижение дозы, но еще медленнее.
У пациентов пожилого возраста наблюдается увеличение концентрации пароксетина в плазме, но диапазон концентраций не выходит за пределы наблюдаемого диапазона концентраций у молодых. Начальная доза соответствует начальной дозе для взрослых. Увеличение дозы может быть эффективно для некоторых пациентов, но не рекомендуется превышать дозу более 40 мг 1 раз/сут.
детям и подросткам в возрасте от 7 до 17 лет , т.к. в контролируемых клинических исследованиях доказано, что пароксетин может увеличить риск суицидального поведения и враждебности. Кроме того, эффективность не была достаточно подтверждена в этих исследованиях.
Исследования по применению пароксетина у детей в возрасте до 7 лет не проводились. Не следует назначать Рексетин ® до тех пор, пока не будут получены данные об эффективности и безопасности применения препарата у данной категории пациентов.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) или тяжелой печеночной недостаточностью наблюдается увеличение концентрации пароксетина в плазме. Поэтому препарат следует назначать в дозе, соответствующей нижней границе терапевтического диапазона доз.
Если пациент забыл принять очередную дозу и вспомнил об этом только перед сном , следует немедленно принять назначенную дозу. На следующий день препарат следует принимать в обычное время. Не следует принимать двойную дозу, чтобы возместить пропущенную.
Если пациент вспомнил о пропущенной дозе уже ночью или на следующий день , пропущенную дозу принимать не следует. Если в таком случае появляются симптомы отмены, пациент должен знать, что они исчезнут, как только он примет очередную дозу в обычное время.
Частота и интенсивность приведенных нежелательных эффектов в процессе длительной терапии снижается, поэтому в большинстве случаев отмена препарата не требуется.
Определение частоты побочных реакций:
- очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), иногда (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая единичные случаи.
Со стороны системы кроветворения: иногда - повышенная кровоточивость, в основном на коже и слизистых оболочках (главным образом, экхимозы);
Аллергические реакции: очень редко - крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны обмена веществ: часто - увеличение содержания холестерина, снижение аппетита, увеличение массы тела;
Со стороны психики: часто - сонливость, бессонница, возбуждение, необычные сновидения (в т.ч. кошмары);
Со стороны нервной системы: очень часто - нарушение концентрации внимания;
Со стороны органов чувств: часто - нечеткость зрения;
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - синусовая тахикардия, транзиторная артериальная гипер- или гипотензия, обычно наблюдаемая на фоне применения пароксетина у пациентов с имеющейся артериальной гипертензией или тревожным состоянием;
Со стороны дыхательной системы: часто - зевота.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота;
Дерматологические реакции: часто - потливость;
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочеиспускания, недержание мочи.
Со стороны эндокринной системы: редко - гиперпролактинемия/галакторея;
Со стороны половой системы: очень часто - сексуальная дисфункция;
Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия. Данные эпидемиологических исследований, которые проводились у пациентов в возрасте 50 лет и старше, показывают, что риск перелома костей повышен у пациентов, получающих СИОЗС и трициклические антидепрессанты. Механизм, ведущий к повышению риска, неизвестен.
Общие реакции: часто - астения;
Часто: головокружение, сенсорные нарушения, нарушения сна, тревожность, головная боль.
Нечасто: возбуждение, тошнота, тремор, спутанность сознания, потливость, эмоциональная лабильность, нарушения зрения, учащенное сердцебиение, диарея, раздражительность.
Прекращение приема пароксетина (особенно резкое) часто приводит к синдрому отмены, при котором наблюдаются головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию, ощущения, как при ударе током и звон в ушах), нарушения сна (включая интенсивные сновидения), возбуждение или тревожность, тошнота, тремор, спутанность сознания, потливость, головная боль, диарея, учащенное сердцебиение, эмоциональная неустойчивость, раздражительность и нарушения зрения.
В целом, степень выраженности этих симптомов легкая или умеренная, симптомы поддаются контролю, однако у некоторых пациентов могут быть тяжелыми и/или длительными. Поэтому при прекращении приема пароксетина, дозу следует снижать постепенно.
Клинические исследования нежелательных эффектов у детей
В краткосрочных (до 10-12 недель) клинических исследованиях у детей и подростков при приеме пароксетина наблюдались следующие побочные эффекты (как минимум у 2% пациентов и с частотой, по крайней мере, в 2 раза большей, чем в группе плацебо): усугубление суицидального поведения (включая попытки самоубийства и суицидальные мысли), попытки нанесения себе вреда и повышенная враждебность. Суицидальные мысли и попытки самоубийства, главным образом, наблюдались в клинических исследованиях у подростков с большим депрессивным расстройством. Повышенная враждебность наблюдалась чаще всего у детей с обсессивно-компульсивным расстройством, особенно у детей младше 12 лет. Дополнительно, при приеме пароксетина по сравнению с группой плацебо чаще наблюдались следующие симптомы:
- снижение аппетита, тремор, потливость, гиперкинезия, возбуждение, эмоциональная лабильность (включая плач и колебания настроения).
В исследованиях режима постепенного снижения дозы во время фазы постепенного уменьшения дозы или при прекращении приема пароксетина наблюдались следующие симптомы (как минимум у 2% пациентов и с частотой, по крайней мере, в 2 раза большей, чем в группе плацебо):
- эмоциональная лабильность (включая плач, колебания настроения, членовредительство, суицидальные мысли и попытки самоубийства), нервозность, головокружение, тошнота и боль в животе.
В 5 исследованиях в параллельных группах продолжительностью от 8 недель до 8 месяцев лечения наблюдались кровотечения, преимущественно из сосудов кожи и слизистых оболочек, относящиеся к побочным эффектам, с частотой 1.74% в группах пароксетина по сравнению с 0.74% в группах плацебо.
- одновременный прием ингибиторов МАО: применение пароксетина можно начать через 2 недели после отмены необратимых ингибиторов МАО или, по крайней мере, через 24 ч после отмены обратимых ингибиторов МАО; после отмены пароксетина и перед началом терапии ингибитором МАО следует соблюдать интервал, по крайней мере, 1 неделю;
- одновременный прием с тиоридазином, т.к. пароксетин может повышать его концентрацию в плазме крови (применение тиоридазина в виде монотерапии может вызвать удлинение интервала QT, тяжелую желудочковую аритмию, например, типа "пируэт", или внезапную смерть);
- одновременный прием с пимозидом;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью
Пароксетин следует применять при беременности только в случае крайней необходимости, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает существующий риск для плода. Перед назначением препарата врач должен оценить возможность применения альтернативных методов лечения у женщин при наступившей или планируемой беременности.
Следует избегать резкого прекращения приема препарата при беременности. Новорожденные должны находиться под наблюдением врача, если мать принимала пароксетин на более поздних этапах беременности, особенно в III триместре. При применении пароксетина на более поздних этапах беременности у новорожденных могут наблюдаться следующие симптомы:
- затруднение дыхания, цианоз, апноэ, судороги, неустойчивость температуры тела, трудности при кормлении, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, раздражительность, вялость, постоянный плач, сонливость и беспокойный сон. Эти симптомы возникают из-за серотонинергических эффектов или из-за синдрома отмены. В большинстве случаев осложнения начинаются немедленно или вскоре (< 24 ч) после родов.
Данные эпидемиологических исследований указывают на увеличение риска врожденных уродств, в частности со стороны сердечно-сосудистой системы (например, дефект перегородки предсердий и желудочков сердца) после применения пароксетина в I триместре беременности. Механизм данного явления неизвестен. Установлено, что риск рождения младенца с сердечно-сосудистым дефектом после применения пароксетина у матери составляет менее 2/100 по сравнению с ожидаемой приблизительной частотой возникновения таких дефектов 1/100 в целом у населения.
Данные эпидемиологических исследований указывают на увеличение риска персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН) после применения СИОЗС (в т.ч. пароксетина), особенно на поздних этапах беременности. Наблюдаемый риск составил приблизительно 5 случаев на 1000 беременностей. У населения обычно наблюдаются 1-2 случая ПЛГН на 1000 беременностей.
Небольшие количества пароксетина обнаружены в грудном молоке. В опубликованных исследованиях показано, что концентрации препарата в сыворотке у детей, которых кормили грудным молоком, находятся ниже предела обнаружения (<2 нг/мл) или равны ему (<4 нг/мл). Никаких признаков воздействия препарата у этих младенцев не наблюдалось. Не рекомендуется применение препарата в период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
В экспериментальных исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность, но не доказано прямое негативное влияние на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или послеродовое развитие.
В некоторых клинических исследованиях показано влияние СИОЗС (включая пароксетин) на качество спермы. Этот эффект является обратимым при прекращении приема препарата. В этих исследованиях не изучалось влияние на фертильность, но изменения качества спермы могут повлиять на фертильность у некоторых мужчин.
Применение при нарушениях функции печени
При тяжелой печеночной недостаточности
Применение при нарушениях функции почек
Упациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) возрастает концентрация пароксетина в плазме крови, поэтому дозу препарата в этих случаях следует уменьшить до нижнего значения терапевтического диапазона.
Применение у пожилых пациентов
У пациентов пожилого возраста возможно повышение концентрации пароксетина в плазме крови, при этом колебания концентрации пароксетина в крови находились в рамках диапазона концентраций, характерных для молодого возраста. Рекомендуемая начальная доза соответствует начальной дозе для взрослых. В некоторых случаях постепенное повышение дозы может быть эффективным, но максимальная доза не должна превышать 40 мг/сут.
детей и подростков в возрасте от 7 до 17 лет , т.к. результаты контролированных клинических исследований указывают на повышение опасности суицидального поведения. Кроме того, эти исследования не подтвердили однозначной эффективности пароксетина в этой возрастной группе.
Препарат не следует применять у детей младше 7 лет , поскольку его эффективность и безопасность в этой возрастной группе не установлены.
Лечение препаратом Рексетин ® следует начинать с осторожностью спустя 2 недели после прекращения применения необратимых ингибиторов МАО, или через 24 ч после отмены обратимого ингибитора МАО. Дозу пароксетина следует постепенно увеличивать до достижения оптимального эффекта.
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение
Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждения и самоубийства (суицидальных действий и проявлений). Этот риск сохраняется, пока не наступает значительная ремиссия. Поскольку улучшение может не наступать в течение первых нескольких недель приема или больше, пациенты должны находиться под наблюдением врача до наступления улучшения. Накопленный клинический опыт показывает, что риск самоубийства может увеличиться на ранних стадиях выздоровления.
Другие расстройства психики, для лечения которых предназначен пароксетин, могут также быть связаны с увеличением риска суицидальных действий и проявлений. Кроме того, эти состояния могут сопутствовать большому депрессивному расстройству. Предосторожности, которые соблюдались при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством, должны также соблюдаться при лечении пациентов с другими психическими нарушениями.
Пациенты с указаниями в анамнезе на суицидальные действия и проявления или с наличием преобладающего суицидального мышления до начала лечения, как известно, составляют группу значительного риска суицидальных мыслей или попыток самоубийства и должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами продемонстрировал повышенный риск суицидального поведения при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов младше 25 лет.
Медикаментозное лечение, особенно на ранних стадиях и после изменений дозы, должно сопровождаться тщательным наблюдением за пациентами, в особенности, за пациентами группы высокого риска. Пациенты (и лица, обслуживающие их) должны быть готовы контролировать любые внезапные клинические ухудшения, суицидальное поведение или мысли и необычные изменения в поведении. При появлении этих симптомов следует немедленно обратиться к врачу.
Акатизия/психомоторное возбуждение
Применение пароксетина связано с развитием акатизии, которая характеризуется внутренним ощущением беспокойства и психомоторным возбуждением, например, неспособностью спокойно сидеть или стоять, и которая обычно связана с субъективным ощущением дискомфорта. Риск развития акатизии наиболее высок в первые несколько недель лечения. У пациентов с такими симптомами состояние может ухудшиться при увеличении дозы.
Серотониновый синдром/ЗНС
В редких случаях серотониновый синдром или ЗНС могут возникать при приеме пароксетина, особенно совместно с серотонинергическими и/или нейролептическими лекарственными препаратами. Поскольку эти синдромы могут быть потенциально опасными для жизни, лечение пароксетином должно быть прекращено при наличии этих признаков (характеризуемых группой симптомов, таких как гипертермия, оцепенение, миоклонус, расстройство вегетативной нервной системы с возможными резкими колебаниями основных показателей жизнедеятельности, изменения психического состояния включая спутанность сознания, раздражительность, чрезвычайное возбуждение, прогрессирующее до бреда и комы) и начата поддерживающая симптоматическая терапия. Пароксетин не должен применяться в сочетании с предшественниками серотонина (такими как L-триптофан, окситриптан) из-за риска серотонинового синдрома.
Мания
Как и другие антидепрессанты, пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов с эпизодами мании в анамнезе. Прием пароксетина должен быть прекращен всеми пациентами, находящимися в стадии обострения мании.
Почечная/печеночная недостаточность
Следует соблюдать осторожность при применении пароксетина у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью.
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) должно сопровождаться контролем гликемии. Может потребоваться пересмотр доз инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов.
Эпилепсия
Как и все антидепрессанты, пароксетин следует с осторожностью назначать пациентам с эпилепсией.
Судороги
Частота случаев возникновения судорог составляет менее 0.1% у пациентов, принимающих пароксетин. При возникновении судорог прием лекарственного препарата должен быть прекращен всеми пациентами.
Электросудорожная терапия
Недостаточно клинического опыта применения пароксетина при электросудорожной терапии.
Глаукома
Как и другие СИОЗС, пароксетин может вызвать мидриаз и его следует применять с осторожностью у пациентов с остроугольной глаукомой или случаями глаукомы в анамнезе.
Кардиологические нарушения
Пациентам с кардиологическими нарушениями следует соблюдать обычные меры предосторожности.
Гипонатриемия
Гипонатриемия наблюдается редко, преимущественно у пациентов пожилого возраста. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с риском гипонатриемии, например, при сопутствующей лекарственной терапии и циррозе. Гипонатриемия обычно полностью проходит после прекращения приема пароксетина.
Кровотечения
Имеются данные о кожных кровоизлияниях, таких как экхимозы и пурпура, при приеме СИОЗС. Наблюдались также другие геморрагические проявления, например, желудочно-кишечное кровотечение. Пациенты пожилого возраста относятся к группе повышенного риска.
С осторожностью следует применять СИОЗС одновременно с пероральными антикоагулянтами, препаратами, которые влияют на функцию тромбоцитов, или с другими лекарственные препаратами, которые могут увеличить риск кровотечения (например, атипичные нейролептики, такие как клозапин, фенотиазины, большая часть трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловая кислота, НПВС, ингибиторы ЦОГ-2), а также у пациентов с эпизодами кровотечений или состояниями, предрасполагающими к кровотечениям.
Взаимодействие с тамоксифеном
В некоторых исследованиях показано, что эффективность тамоксифена, оцененная по риску возникновения рецидива/смертности от рака молочной железы, может снизиться при одновременном применении с пароксетином в результате необратимого ингибирования пароксетином изофермента CYP2D6. Следует, по возможности, избегать одновременного применения пароксетина и тамоксифена, применяемого для лечения или профилактики рака молочной железы.
Синдром отмены при прекращении приема пароксетина
Синдром отмены при прекращении приема пароксетина наблюдается часто, особенно если пациенты резко прекращают принимать препарат. В клинических исследованиях выявлено, что при прекращении приема пароксетина побочные эффекты наблюдались у 30% пациентов по сравнению с 20% пациентов, у которых побочные эффекты наблюдались при прекращении приема плацебо. Возникновение синдрома отмены не доказывает, что лекарственный препарат вызывает привыкание или зависимость. Риск возникновения синдрома отмены может зависеть от нескольких факторов, таких как продолжительность лечения, величина дозы и скорость снижения дозы.
Наблюдаются головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию, ощущения, как при ударе током, звон в ушах), нарушения сна (включая насыщенные сновидения), возбуждение или беспокойство, тошнота, тремор, спутанность сознания, потливость, головная боль, диарея, учащенное сердцебиение, эмоциональная неустойчивость, раздражительность и нарушения зрения. В целом, степень выраженности этих симптомов легкая или умеренная, однако у некоторых пациентов может быть тяжелая. Обычно симптомы наблюдаются в течение первых нескольких дней после прекращения приема препарата, и очень редко - у пациентов, которые нечаянно пропустили прием препарата. В основном симптомы проходят самостоятельно в течение 2 недель, хотя у некоторых пациентов они могут наблюдаться дольше (2-3 месяца и более). Поэтому при прекращении приема препарата рекомендуется постепенно снижать дозу в течение нескольких недель или месяцев, согласно индивидуальным особенностям пациента.
Алкоголь
Хотя пароксетин не усугубляет угнетение психомоторных реакций, вызванных приемом алкоголя, как и в случае с другими психотропными препаратами, следует избегать одновременного применения Рексетина и алкоголя.
Использование в педиатрии
Пароксетин не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет. Суицидальное поведение (попытка самоубийства и суицидальные мысли) и враждебность (прежде всего, агрессия, сопротивление, гнев) наиболее часто наблюдались в клинических исследованиях у детей и подростков, получавших пароксетин, по сравнению с группой плацебо. Если решение о назначении препарата, основанное на клинической необходимости, все же принято, то пациент должен быть тщательно проверен на наличие суицидальных симптомов. Кроме того, недостаточно данных долгосрочных исследований по безопасности применения препарата у детей и подростков в отношении их роста, полового созревания, поведения, способности к познавательному развитию.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В клинических исследованиях не выявлено отрицательного действия препарата Рексетин ® на познавательную и психомоторную функцию. Несмотря на это, также как и при терапии другими психоактивными препаратами, пациенты должны с осторожностью оценивать свою способность к вождению автотранспорта или работе в условиях повышенного риска травматизма.
Результаты экспериментальных исследований
Токсикологические исследования проводились на макаках резус и на крысах-альбиносах. Метаболизм препарата в обеих группах животных был сходным с метаболизмом у человека. Как предполагалось, липофильные амины, включая трициклические антидепрессанты, вызывали у крыс фосфолипидоз. Исследование фосфолипидоза, продолжавшееся в течение одного года, показало, что применяемая доза в 6 раз превышала рекомендуемый диапазон клинических доз.
Канцерогенность: в ходе двухлетнего исследования пароксетина не показано канцерогенного эффекта пароксетина.
Генетическая токсичность: в тестах in vivo и in vitro не выявлено генетической токсичности.
Репродуктивная токсичность: результаты экспериментов на крысах указывают на то, что пароксетин влияет на фертильность самцов и самок. У крыс повышалась смертность новорожденных и наблюдалась задержка оссификации. Поздние эффекты большей частью были связаны с токсичностью препарата для матери и не оказывали прямого влияния на плод/новорожденного.
Исходя из доступной информации о передозировке пароксетина сделан вывод о том, что пароксетин характеризуется широким терапевтическим диапазоном.
Симптомы: помимо перечисленных выше побочных эффектов, возможны лихорадка и непроизвольные мышечные сокращения. Иногда наблюдались случаи комы или изменений на ЭКГ, очень редко с летальным исходом, но, как правило, при приеме пароксетина одновременно с другими психотропными препаратами, с или без алкоголя.
Лечение: специфический антидот неизвестен. Проводится стандартная терапия, как и при передозировке любыми антидепрессантами. По возможности, в течение нескольких часов после передозировке следует принять 20-30 г активированного угля;
В целом, выздоровление протекало без серьезных осложнений, даже когда пароксетин был принят в дозе до 2 г за один раз.
Серотонинергические лекарственные препараты
Применение Рексетина, как и других СИОЗС, одновременно с серотонинергическими лекарственными препаратами может спровоцировать чрезмерное высвобождение серотонина (серотониновый синдром). Принимать пароксетин совместно с серотонинергическими лекарственными препаратами (такими как L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, метилтиониния хлорид (метиленовый синий), СИОЗС, литий, препараты зверобоя) следует с осторожностью и под тщательным контролем врача. Также необходимо соблюдать меры предосторожности при одновременном применении его с фентанилом, применяемым для общей анестезии или лечения хронической боли.
Следует избегать одновременного применения пароксетина и ингибиторов МАО из-за риска возникновения серотонинового синдрома.
Пимозид
В исследовании однократной минимальной дозы пимозида (2 мг) при одновременном применении с 60 мг пароксетина показано увеличение концентраций пимозида в среднем в 2.5 раза. Это можно объяснить свойством пароксетина ингибировать изофермент CYP2D6. Из-за узкого терапевтического диапазона пимозида и его способности увеличивать интервал QT следует избегать одновременного применения пароксетина и пимозида.
Ингибиторы и индукторы печеночных ферментов
Возможны изменения метаболизма и фармакокинетики пароксетина вследствие индукции или ингибирования ферментами, влияющими на метаболизм лекарственных препаратов.
При одновременном применении пароксетина с препаратами, являющимися ингибиторами печеночных ферментов, пароксетин следует назначать в более низких дозах.
При одновременном применении Рексетина с препаратами, являющимися индукторами микросомальных ферментов печени (например, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин) или с фосампренавиром/ритонавиром начальную дозу не корректируют. Любое изменение дозы пароксетина (после начала или прекращения приема индукторов метаболизма лекарственных препаратов) должно основываться на клиническом эффекте (переносимости и эффективности).
Фосампренавир/ритонавир
При одновременном применении фосампренавира/ритонавира 700/100 мг 2 раза/сут и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут у здоровых добровольцев в течение 10 дней концентрация пароксетина в плазме значительно повышалась, приблизительно на 55%. Плазменные концентрации фосампренавира/ритонавира при одновременном применении с пароксетином остались прежними. Это доказывает, что пароксетин практически не влияет на метаболизм фосампренавира/ритонавира. Не имеется данных об эффектах длительного (более 10 дней) одновременного применения пароксетина и фосампренавира/ритонавира.
Проциклидин
При приеме пароксетина 1 раз/сут плазменная концентрация проциклидина увеличивается. При возникновении холинолитического эффекта следует снизить дозу проциклидина.
Противосудорожные препараты
При одновременном применении карбамазепина, фенитоина, вальпората натрия и пароксетина не наблюдалось влияния на профиль фармакокинетики и фармакодинамики последнего у пациентов с эпилепсией.
Пароксетин как потенциальный ингибитор CYP2D6
Как и другие антидепрессанты, включая другие СИОЗС, пароксетин ингибирует печеночный изофермент CYP2D6. Ингибирование CYP2D6 при одновременном приеме с лекарственными препаратами, которые метаболизируются этим изоферментом, может привести к увеличению плазменных концентраций. Это определенные трициклические антидепрессанты (например, кломипрамин, нортриптилин и дезипрамин), нейролептики производные фенотиазина (например, перфеназин и тиоридазин), рисперидон, атомоксетин, антиаритмические препараты класса IС (например, пропафенон и флекаинид) и метопролол. Не рекомендуется применять пароксетин в сочетании с метопрололом в случае сердечной недостаточности из-за узкого терапевтического диапазона метопролола при применении по этому показанию.
Тамоксифен является пролекарством и образует важный активный метаболит, эндоксифен, при участии изофермента CYP2D6, который значительно влияет на эффективность тамоксифена. Необратимое ингибирование изофермента CYP2D6 пароксетином ведет к снижению плазменной концентрации эндоксифена.
Пероральные антикоагулянты
Возможно фармакодинамическое взаимодействие между пароксетином и пероральными антикоагулянтами. Одновременное применение пароксетина и пероральных антикоагулянтов может привести к увеличению активности антикоагулянта и увеличению риска кровотечений. Поэтому при одновременном применении пароксетина и пероральных антикоагулянтов требуется осторожность.
НПВС (в т.ч. ацетилсалициловая кислота) и другие антитромбоцитарные средства
Может наблюдаться фармакодинамическое взаимодействие между пароксетином и НПВС/ацетилсалициловой кислотой. Одновременное применение пароксетина и НПВС/ацетилсалициловой кислоты может привести к повышенному риску кровотечений.
С осторожностью следует применять СИОЗС одновременно с пероральными антикоагулянтами, лекарственными препаратами с антитромбоцитарными свойствами, которые, как известно, могут увеличить риск возникновения кровотечения (например, атипичные нейролептики, клозапин, фенотиазины, большая часть трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловая кислота, НПВС, ингибиторы ЦОГ-2), а так же у пациентов с нарушениями свертываемости крови или состояниями, которые предрасполагают к возникновению кровотечений.
начинать терапию только с разрешения врача. При ряде состояний от применения средства придется отказаться. В некоторых случаях медикаментозное лечение разрешено исключительно в условиях стационара.
