Мабтера (mabthera) инструкция по применению.

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

Производитель: Рош Диагностикс ГмбХ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Rituximab

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№021270

Дата регистрации: 30.03.2015 - 30.03.2020

Предельная цена: 380 152.76 KZT

Инструкция

русский

Торговое название

Международное непатентованное название

Ритуксимаб

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий

100 мг/10 мл, 500 мг/50 мл

Состав

Один мл концентрата содержит

активное вещество - ритуксимаб 10 мг,

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций, кислота хлороводородная или натрия гидроксид

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Ф армакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Ритуксимаб

Код АТХL01XС02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

У больных, получавших ритуксимаб путем внутривенной инфузии в дозах 125, 250 или 375 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю четыре раза, концентрация антител в сыворотке крови возрастала по мере увеличения дозы. У больных, получавших дозу 375 мг/м2, после первой инфузии средний период полувыведения ритуксимаба из сыворотки крови составил 68,1 часа, максимальная концентрация - 238,7 мкг/мл, а средний плазменный клиренс - 0,0459 л/час. После четвертой инфузии средний период полувыведения из сыворотки крови, максимальная концентрация и плазменный клиренс составили 189,9 часа, 480,7 мкг/мл и 0,0145 л/час, соответственно.

У больных, у которых ритуксимаб оказывал положительный эффект, его сывороточные концентрации до и после четвертой инфузии и после лечения были достоверно выше. Их значения отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Ритуксимаб определяется в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Фармакодинамика

Ритуксимаб - химерические рекомбинантные моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Экспрессия антигена СD20 характерна более чем для 95% В-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не сбрасывается с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в крови в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и вызывает иммунологические реакции, способствующие лизису В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ) и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ). Уровень В-клеток в периферической крови после первого введения препарата становится ниже нормы, а через 6 месяцев начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9 и 12 месяцами после завершения терапии.

Антихимерные антитела были выявлены у 1,1% (4 больных) из 356 обследованных.

Показания к применению

Мабтера показана к применению у взрослых пациентов при следующих заболеваниях:

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов

фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию

фолликулярная лимфома III-IV стадии в монотерапии у пациентов с резистентностью к химиотерапии или у пациентов с повторной химиотерапией или последующим после химиотерапии рецидивом

CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон)

хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, а также с последующим после химиотерапии рецидивом/устойчивостью к химиотерапии. Имеются лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов, ранее получавших лечение моноклональными антителами, включая препарат Мабтера, или у пациентов с резистентностью при лечении комбинацией Мабтера + химиотерапия

Ревматоидный артрит

тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых пациентов в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на другие базисные противовоспалительные препараты (DMARD), включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО).

Мабтера показана для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов и улучшения физических функций в суставе в комбинации с метотрексатом

тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикостероидами.

Способ применения и дозы

Инфузионное введение препарата Мабтера следует осуществлять под тщательным контролем врача, имеющего опыт в применении противоопухолевых препаратов, а также при условии доступности средств и оборудования, необходимых для проведения реанимационных мероприятий.

Перед каждой инфузией препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию антипиретическими и антигистаминными препаратами, например, парацетамолом и дифенгидрамином.

Пациентам с НХЛ и ХЛЛ следует провести премедикацию глюкокортикоидами в тех случаях, когда терапия Мабтерой не сочетана со схемой химиотерапии (ХТ), в состав которой входят стероиды.

Пациентам с ревматоидным артритом за 30 минут до инфузии Мабтеры проводят премедикацию путем внутривенного введения 100 мг метилпреднизолона для снижения частоты и выраженности острых инфузионных реакций (ОИИ).

Пациентам с гранулематозом с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) или микроскопическим полиангиитом до начала первой инфузии препарата Мабтера рекомендуется внутривенное введение метилпреднизолона в течение 1-3 дней в дозе 1000 мг/сутки (последняя доза метилпреднизолона может быть введена непосредственно в день первой инфузии препарата Мабтера). Затем следует пероральный прием преднизолона в дозе 1 мг/кг/сутки (но не более 80 мг/сутки) c постепенным снижением дозы последнего до полной отмены (темпы снижения дозы, определяются конкретной клинической ситуацией). Терапию глюкокортикортикостероидами следует продолжать во время и после завершения терапии препаратом Мабтера.

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендованная доза препарата Мабтера в комбинации с химиопрепаратами в индукционной терапии у пациентов, ранее не получавших терапию, а также у пациентов с последующим после химиотерапии рецидивом/устойчивостью к химиотерапии составляет 375 мг/м2 поверхности тела на 1 цикл, общим количеством до 8 циклов.

Инфузию препарата Мабтера проводят в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента схемы химиотерапии (в тех случаях, когда терапия Мабтерой не сочетана со схемой химиотерапии, в состав которой входят стероиды).

Поддерживающая терапия

Пациенты, ранее не получавшие терапию

Рекомендуемые доза и режим у пациентов с положительным ответом на индукционную терапию: 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после приема последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или максимум в течение 2 лет.

У пациентов с положительным ответом на индукционную терапию рекомендованная доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после приема последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или максимум в течение 2 лет.

Монотерапия

Рецидивирующая/резистентная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза в качестве индукционной терапии у взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии с резистентностью к химиотерапии или у пациентов с повторной химиотерапией или последующим после химиотерапии рецидивом: 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель путем внутривенной инфузии.

Для повторного цикла монотерапии у пациентов с ответом на предыдущую монотерапию препаратом Мабтера рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель путем внутривенной инфузии.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Мабтеру применяют в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендованная доза Мабтеры составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводимая в 1-й день каждого цикла в течение 8 циклов химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента схемы СНОР. Эффективность и безопасность препарата Мабтера у пациентов с диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомой при лечении в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами не установлены.

Коррекция дозы во время лечения

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Больным ХЛЛ для профилактики и снижения риска развития синдрома быстрого лизиса опухоли рекомендуется проводить достаточную гидратацию и введение препаратов, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови (урикостатиков) за 48 часов до введения Мабтеры. Для снижения риска и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома выброса цитокинов больным ХЛЛ с уровнем лимфоцитов ˃25 Х 109 /л рекомендуется ввести преднизон/преднизолон в дозе 100 мг внутривенно незадолго до инфузии Мабтеры.

Рекомендуемая доза Мабтеры в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших терапию, а также у пациентов с рецидивирующим/резистентным ХЛЛ - 375 мг/м2 поверхности тела в 0-й день первого цикла, затем - 500 мг/м2 поверхности тела в каждый 1-й день последующих циклов, всего на протяжении 6 циклов. Цитостатические препараты вводят после инфузии Мабтеры.

Ревматоидный артрит

Курс лечения состоит из 2-х внутривенных инфузий по 1000 мг препарата Мабтера. После введения рекомендуемой дозы 1000 мг через 2 недели следует 2-я внутривенная инфузия 1000 мг.

Пациентам с ревматоидным артритом вводят 100 мг метилпреднизолона за 30 минут до введения Мабтеры для снижения частоты и выраженности острых инфузионных реакций. Премедикацию анальгетиками/антипиретиками (например, парацетамолом) и антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамином) следует всегда проводить перед каждой инфузией Мабтеры (см. раздел «Побочные действия»).

Необходимость дальнейшего курса лечения оценивается по истечении 24 недель после предыдущего курса. Повторное лечение может быть назначено в этот период, если остаются остаточные явления заболевания, в противном случае повторный курс может быть отложен до повторного появления симптомов активности заболевания.

Имеющиеся данные позволяют предположить, что клинический ответ обычно достигается на 16-24 неделе индукционной терапии. В этот период, в случае отсутствия доказательств эффективности проведенного лечения, следует тщательно оценить необходимость продолжения терапии.

Первая инфузия каждого цикла

Вторая инфузия каждого цикла

Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/час и увеличивать на 100 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Последующие инфузии (2-4)

Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/час и повышать ее каждые 30 минут на 100 мг/час до максимальной 400 мг/час.

Во время и после завершения терапии препаратом Мабтера у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jiroveci ).

Дозирование в особых случаях

Дети. Безопасность и эффективность препарата Мабтера у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет) корректировка дозы препарата не требуется.

Способ применения

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Следует предпринять все необходимые меры для обеспечения стерильности препарата. Требуется соблюдение асептических условий разведения препарата, т.к. препарат не содержит консервантов и бактериостатических агентов. Препараты для парентерального введения следует вначале осмотреть на предмет посторонних частиц или изменения окраски.

Неиспользованный препарат следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Побочные действия

Опыт лечения НХЛ и ХЛЛ

Общий профиль безопасности препарата Мабтера у пациентов с НХЛ и ХЛЛ основан на данных, полученных в клинических и постмаркетинговых исследованиях. Пациенты в этих исследованиях получали Мабтеру в монотерапии (в качестве индукционной терапии или последующей поддерживающей терапии) или в сочетании с химиотерапией.

Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями у пациентов были реакции, связанные с инфузией, большая часть которых имела место во время первой инфузии. Частота развития инфузионных реакций значительно снижалась с каждой последующей инфузией и составляла 1% после 8 инфузий Мабтеры.

Случаи инфицирования (в основном бактериального или вирусного) в период клинических исследований наблюдались приблизительно у 30-55% пациентов с НХЛ и у 30-50% пациентов с ХЛЛ.

Наиболее частые зарегистрированные или наблюдаемые серьезные побочные реакции на лекарственный препарат включают:

инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли)

инфекции

сердечно-сосудистая недостаточность

Другие зарегистрированные побочные реакции на лекарственный препарат включают реактивацию гепатита В и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (ПМЛ).

Частота зарегистрированных побочных реакций на лекарственный препарат Мабтера в сочетании с химиотерапией приведена ниже. В каждой группе частотности нежелательные эффекты представлены в порядке убывания по степени тяжести. Частота определяется как «Очень часто » (≥ 1/10), «Часто » (от ≥ 1/100 до < 1/10), «Нечасто » (от ≥ 1/1,000 до < 1/100), «Редко » (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) и «Очень редко » (< 1/10000). Побочные реакции на лекарственный препарат, наблюдавшиеся в постмаркетинговом исследовании, для которых невозможно было установить частоту, перечислены ниже в группе «Частота неизвестна ».

Таблица 1: Побочные реакции на лекарственный препарат, зарегистрированные в клинических исследованиях или в постмаркетинговый период у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших Мабтеру в качестве монотерапии/поддерживающей терапии или в сочетании с химиотерапией.

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	Частота неизвестна
	Бактериальные, вирусные инфекции, +бронхит	Пневмония, Лихорадка, +Herpes zoster , Инфекции дыхательной системы, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, +острый бронхит, +синусит, гепатит B1		Тяжелые вирусные инфекции2, пневмоцистная пневмония	Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
	Нейтропения, лейкопения, Фебрильная нейтропения, Тромбоцитопения	Панцитопения, Гранулоцитопения	Нарушения коагуляции, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия		Транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке3	Поздняя отсроченная нейтропения3
	Инфузионные реакции4, ангионевротический отек	Реакции гиперчувствительности		Анафилаксия	Синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, сывороточная реакция	Инфузионная острая обратимая тромбоцитопения4
		Гипергликемия, снижение веса, периферический отек, отек лица, повышение уровня лактатдегидрогеназы, гипокальциемия
Психические расстройства			Депрессия, нервозность
		Парестезия, гипестезия, беспокойство, бессонница, вазодилатация, головокружение, тревожность	Дисгевзия		Периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5	Невропатия черепно-мозговых нервов, утеря функций других органов чувств5
Нарушения со стороны органа зрения		Слезотечение, конъюнктивит			выраженная потеря зрения5
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия		Звон в ушах, боль в ушах				Потеря слуха5
		Инфаркт миокарда4 и 6, аритмия, Фибрилляция предсердий, тахикардия, Нарушение сердечной деятельности	Левожелудочковая недостаточность, Наджелудочковая тахикардия, Желудочковая тахикардия, Стенокардия Ишемия миокарда, брадикардия	Тяжелые сердечные нарушения 4 и 6	Сердечная недостаточность 4 и 6
Сосудистые нарушения		Гипертензия, ортостатическая гипотензия, гипотензия			Васкулит (в основном кожный), лейкоцитокластический васкулит
		Бронхоспазм4, респираторные заболевания, боль в груди, одышка, усиливающийся кашель, ринит	облитерирующий бронхит, легочные заболевания, гипоксия	Интерстициальная пневмония7	Нарушение дыхания4	Инфильтрация легких
		Рвота, диарея, боль в животе, затрудненное глотание, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение гортани	Увеличение живота		Желудочно-кишечное прободение7
	Кожный зуд, сыпь, +алопеция	Крапивница, усиленное потоотделение, ночная потливость, +воспаление кожи			Тяжелая буллезная кожная реакция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)7
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани, поражение костей		Мышечный гипертонус, миалгия, артралгия, боли в спине и шее
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей					Почечная недостаточность4
	Жар, озноб, общая слабость, головная боль	Болезненная припухлость, гиперемия, дискомфорт, озноб, Усталость, Мультиорганная недостаточность4	Боль в месте инфузии
Исследование	Уменьшение уровня IgG
Для каждой категории расчет частотности основывался на реакциях любой тяжести (от легкой до тяжелой), кроме отмеченных "+" где частота основана только на тяжелом характере реакции (≥ уровня 3 общего критерия токсичности NCI). Указывается только наибольшая частота, наблюдаемая в исследованиях. Включая восстановление и первичные инфекции; частотность основывается на режиме R-FC для повторно заболевших/неподдающихся лечению пациентов с ХЛЛ См. также раздел Инфекции ниже См. также Побочные гематологические реакции ниже См. также ниже. Зарегистрированы редкие случаи летального исхода. Признаки и симптомы черепной нейропатии. Имели место в различных точках времени в течение нескольких месяцев после терапии Мабтерой Наблюдались большей частью у пациентов с сердечными расстройствами и/или с кардиотоксичной ХТ и чаще относились к реакциям, связанным с инфузией Включая летальный исход

Следующие реакции были зарегистрированы как неблагоприятные события, имевшие место во время клинических исследований; однако в группах приема Мабтеры они наблюдались с аналогичной или меньшей частотой по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, инфекция при нейтропении, инфекция мочевых путей, сенсорные нарушения, лихорадка.

Реакции, связанные с инфузией.

Признаки и симптомы, предполагающие реакции, связанные с инфузией, были зарегистрированы у более чем 50% пациентов ходе клинических испытаний, и главным образом, наблюдались во время первых инфузий, как правило, в течение первых 1-2 часов. Эти симптомы включали в себя лихорадочное состояние, озноб, дрожь. Другие симптомы включали в себя гиперемию, сосудистый отек, бронхоспазм, тошноту, рвоту, крапивницу/кожную сыпь, усталость, головную боль, раздражение гортани, ринит, кожный зуд, боль, тахикардию, гипертензию, гипотензию, затруднение дыхания, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые реакции, связанные с инфузией (такие как бронхоспазм, гипотензия) возникали в 12% случаев. Дополнительные зарегистрированные в некоторых случаях реакции: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, отек легких, острая обратимая тромбоцитопения. Обострение существующих сердечных болезней, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность или серьезные кардиальные события (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, мерцательная аритмия), отек легких, функциональная недостаточность нескольких органов, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная и дыхательная недостаточность, были зарегистрированы как редко возникающие или неизученные. Частота возникновения симптомов, связанных с инфузией, значительно снижалась с каждой последующей инфузией и к восьмому циклу терапии Мабтеры составляла менее 1% пациентов.

Инфекции

Мабтера вызывает истощение В-клеток у 70-80% пациентов, но лишь у небольшой доли пациентов прием Мабтеры был связан с уменьшением уровня сывороточного иммуноглобулина.

Локализованные грибковые инфекции, а также Herpes zoster в рандомизированных исследованиях чаще наблюдались в группе Мабтеры. Тяжелые инфекции были зарегистрированы приблизительно у 4% пациентов проходивших монотерапию Мабтерой. Более частые случаи инфекций в целом, включая 3-4 степени тяжести, по сравнению с контрольными группами, наблюдались при поддерживающем лечении Мабтерой, в течение периода до 2-х лет. За 2 года наблюдений накопления токсичности в аспекте инфекций не наблюдалось. Кроме того, при лечении Мабтерой были зарегистрированы другие серьезные вирусные инфекции, как новые, так и реактивированные или обостренные, некоторые из которых имели летальный исход. Большинство пациентов получали Мабтеру в сочетании с ХТ или в рамках трансплантации гематологической стволовой клетки. Примером этих серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Каннингема (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирус гепатита С. В клинических исследованиях также были зарегистрированы случаи с ПМЛ с летальным исходом, которые возникали после прогрессирования болезни и повторного лечения. Были зарегистрированы случаи реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, получавших Мабтеру в сочетании с цитотоксической ХТ. У пациентов с повторным/неподдающимся лечению ХЛЛ, частота инфекции гепатита В 3-4 степени тяжести (реактивация и первичное инфицирование) составляла 2% при режиме R-FC по сравнению с 0% при режиме FC. У пациентов с существующей саркомой Капоши, принимавших препарат, наблюдалось прогрессирование процесса. Эти случаи имели место при неутвержденных показаниях и большинство пациентов были ВИЧ-инфицированы.

Гематологические реакции

В исследованиях с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема было замечено транзитное увеличение сывороточного уровня IgM после начала лечения, что может быть связно с повышенной вязкостью и сопутствующими симптомами. Повышенный уровень IgM обычно возвращался к нормальному уровню в течение 4 месяцев.

Сердечно-сосудистая система

В клинических исследованиях при монотерапии Мабтерой сердечно-сосудистые реакции, среди которых самыми распространенными были случаи гипотензии и гипертензии, наблюдались у 18,8% пациентов. Во время инфузии наблюдались случаи аритмии 3-4 степени тяжести (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и приступы стенокардии. Во время поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы 3-4 степени тяжести в группе Мабтеры и в контрольной группе была сопоставима. Сердечные события регистрировались как серьезные побочные явления (включая мерцательную аритмию, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших Мабтеру, по сравнению с 1% в контрольной группе. В исследованиях по оценке применения Мабтеры в сочетании с ХТ частота таких событий, как сердечная аритмия 3-4 степени тяжести, преимущественно наджелудочковая аритмия, такая как тахикардия, мерцание предсердий, была выше в группе, получавшей схему R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой, получавшей схему CHOP (3 пациента, 1,5%). Все эти случаи аритмии были связаны как с применением Мабтеры, так и с предрасполагающими состояниями, такими как лихорадка, инфекции, острый инфаркт миокарда, существовавшие ранее респираторные или сердечно-сосудистые заболевания. Не наблюдалось различия между группами, получавшими схему R-CHOP и CHOP в том, что касалось частоты других сердечных событий со степенью тяжести 3-4, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и проявления ишемической болезни сердца. При ХЛЛ, общая частота сердечных расстройств со степенью тяжести 3-4 были низкими, как в исследовании терапии первой линии (4% R-FC, 3% FC), так и при изучении состояний с повторяющимся/неподдающимся лечению заболеванием (4% R-FC, 4% FC).

Дыхательная система

Зарегистрированы случаи развития интерстициальной пневмонии, некоторые с летальным исходом.

Нервная система

У 2-х пациентов (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. У 3-х пациентов в группе CHOP (1,5%) были зарегистрированы нарушения мозгового кровообращения в период последующего наблюдения. Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии (4% в группе R-FC, 4% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/резистентного ХЛЛ (3% в группе R-FC, 3% в группе FC).

миотерапия.

Желудочно-кишечный тракт

У пациентов, получавших Мабтеру для лечения НХЛ, наблюдались желудочно-кишечные прободения, в некоторых случаях с летальным исходом. В большинстве этих случаев Мабтера применялась совместно с ХТ.

Уровень иммуноглобулина IgG

В клиническом исследовании по оценке поддерживающей терапии Мабтерой у пациентов с рецидивирующей/резистентной фолликулярной лимфомой, медиана уровней IgG была ниже нижнего предела нормы (НПН) (< 7 г/л) после индукционной терапии, как в группе наблюдения, так и в группе Мабтеры. В группе наблюдения медиана уровня IgG соответственно поднималась выше НПН, но оставалась постоянной в группе Мабтеры. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НПН составила около 60 % в группе Мабтеры в течение двухлетнего периода лечения, а в группе наблюдения она упала до 36% после двух лет терапии.

Кожа и ее придатки

Имелись сообщения о редких случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Монотерапия у пожилых пациентов (≥ 65 лет)

Частота побочных реакций всех степеней тяжести и реакций со степенью тяжести 3/4 у пожилых и более молодых пациентов (<65 лет) были сопоставимы.

Генерализированная лимфаденопатия (ГЛ)

Среди пациентов с ГЛ частота побочных реакций 3/4 степени тяжести была выше, чем среди пациентов без ГЛ (25,6% по сравнению с 15,4%). Частота развития побочных реакций всех степеней в этих группах была сопоставимой.

Повторная терапия

Частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Комбинированная терапия у пожилых пациентов (≥ 65 лет)

Частота побочных явлений со стороны кровеносной и лимфатической систем с 3/4 степенью тяжести у пожилых пациентов была выше, чем у более молодых пациентов (<65 лет) с ранее нелеченным, рецидивирующим/резистентным ХЛЛ.

Общий профиль безопасности Мабтеры при ревматоидном артрите основан на данных, полученных в клинических исследованиях и пост-маркетинговых наблюдениях.

Профиль безопасности у пациентов с ревматоидным артритом (РА) средней и тяжелой степени тяжести приведен в разделах ниже. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили как минимум 1 курс терапии и находились под наблюдением от 6 месяцев до 5 лет; приблизительно 2400 пациентов получили 2 или более курсов лечения, около 1000 - 5 или более. Информация о безопасности, полученная в постмаркетинговый период, отражает ожидаемый профиль побочных явлений, наблюдаемый в клинических исследованиях.

Пациенты получали 2 x 1000 мг Мабтеры с интервалом в 2 недели в дополнение к метотрексату (10-25 мг в неделю). Мабтера вводилась после внутривенного инфузии 100 мг метилпреднизона; пациенты также получали преднизон перорально в течение 15 дней.

Побочные реакции перечислены в таблице 2. Частота определена как «Очень часто » (≥1/10), «Часто » (от ≥1/100 до <1/10), «Редко » (от ≥1/1000 до <1/100) и «Очень редко » (<1/10000). В каждой группе нежелательный эффект представлен в порядке снижения тяжести реакции.

Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата. Общая частота реакций, связанных с инфузией, составляла 23 % при первой инфузии и уменьшалась с последующими инфузиями. Тяжелые инфузионные реакции были редкими (0,5 % пациентов) и в основном наблюдались при первой инфузии. Помимо нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях с участием пациентов с РА, в постмаркетинговый период были зарегистрированы прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) и сывороточная реакция.

Таблица 2: Побочные реакции на лекарственный препарат, зарегистрированные в клинических исследованиях или в постмаркетинговый период у пациентов с РА, получавших терапию Мабтерой.

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
	Инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей	Бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп			ПМЛ, реактивация гепатита B
Нарушения со стороны кровеносной/ лимфатической систем		Нейтропения1		Отсроченная нейтропения2	Сывороточная реакция
Нарушения сердечной деятельности				Стенокардия, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда	Трепетание предсердий
Нарушения со стороны иммунной системы	3 Инфузионные реакции, (гипертензия, тошнота, сыпь, лихорадка, кожный зуд, крапивница, першение в горле, приливы, гипотензия, ринит, напряжение мускулатуры, тахикардия, усталость, боль в ротоглотке, периферический отек, эритема)		3Реакции, связанные с инфузией (анасарка, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный кожный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		Гиперхолестеринемия
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Парестезия, мигрень, головокружение, ишиас
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки		Алопеция			Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона
Психические нарушения		Депрессия, тревожность
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Диспепсия, диарея, гастро-эзофагеальный рефлюкс, стоматит, боль в верхней части живота
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры		Артралгия, боли в мышцах и костях, остеоартрит, бурсит
Исследования	Снижение IgM4	Снижение уровня IgG4
1 расчет частотности основывался на лабораторных данных собранных в рамках текущего лабораторного мониторинга в клинических исследованиях 2 расчет частотности основывался на данных постмаркетинговых наблюдений 3 реакции, развившиеся во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. См. также Реакции, связанные с инфузией ниже. Реакции, связанные с инфузией, могут возникать вследствии гиперчувствительности и/или механизма действия. 4 включая наблюдения, собранные в рамках текущего лабораторного мониторинга 5 включая летальный исход

Повторные курсы

При повторных курсах терапии профиль нежелательных явлений такой же, как и при первом. Частота развития нежелательных явлений после первой инфузии Мабтеры была наиболее высокой в течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. При этом наиболее частыми во время первого курса лечения были инфузионные реакции, обострение РА и инфекции, которые чаще встречались в течение первых 6 месяцев лечения.

Инфузионные реакции

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными явлениями были реакции, связанные с инфузией (см. таблицу 2). Из 3189 пациентов, 1135 (36%) испытывали хотя бы одну инфузионную реакцию и у 733 (23%) пациентов развивалась инфузионная реакция после первой инфузии. Проявление реакций, связанных с инфузией, снижалось при каждой последующей инфузии. Менее 1% (17 из 3189) пациентов испытывали серьезную инфузионную реакцию. В клинических исследованиях не было зарегистрировано ни инфузионных реакций 4 степени тяжести согласно Общей терминологии критериев побочных реакций (CTC), а также ни одного летального исхода, связанного с инфузионными реакциями. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести согласно CTC и инфузионных реакций, приводящих к отмене лечения, уменьшалась с каждым курсом, и к 3 курсу такие явления были редкими. Внутривенная премедикация глюкокортикоидами значительно снижала частоту и тяжесть реакций. В постмаркетинговых наблюдениях были зарегистрированы тяжелые реакции, связанные с инфузией, с летальным исходом.

В клиническом исследовании по оценке безопасности проведения ускоренной инфузии у пациентов с РА, а также с РА умеренной и тяжелой степени тяжести в активной фазе, при отсутствии тяжелых реакций во время первой ускоренной инфузии или в течение 48 часов после инфузии, последующая инфузия проводилась в течение 2-х часов. В исследование не были включены пациенты, у которых наблюдалась тяжелая инфузионная реакция во время первого курса биологической терапии. Частота, вид и тяжесть инфузионных реакций была сопоставима с теми, что наблюдались ранее при применении препарата. Серьезных инфузионных реакций не зарегистрировано.

Инфекции

Общая частота инфекций составила приблизительно 94 на 100 пациенто-лет среди пациентов, принимавших Мабтеру. Инфекции преимущественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто - инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей). Частота серьезных инфекций, а также требовавших внутривенного введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет. Уровень серьезных инфекций не демонстрировал какого-либо значимого подъема после многократных курсов Мабтеры. В клинических исследованиях были зарегистрированы инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию), с сопоставимой частотой в группе Мабтеры и в группе контроля.

В ходе лечения пациентов с аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, при которых применение Мабтеры не показано (системная красная волчанка и васкулит) были зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом.

У пациентов с НХЛ, получавших Мабтеру в сочетании с цитотоксической ХТ, были зарегистрированы случаи реактивации гепатита В. Среди пациентов с РА реактивация гепатита В отмечалась очень редко.

Сердечно-сосудистые реакции

Серьезные сердечные события были зарегистрированы с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет среди пациентов, получавших Мабтеру по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет среди пациентов, принимавших плацебо. Доли пациентов, перенесших кардиологические события (любой степени или серьезные) не увеличивались в последующих курсах терапии.

Неврологические нарушения

Были зарегистрированы случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или хи-

миотерапия.

Нейтропения

Зарегистрированы случаи развития нейтропении, большинство из которых имели транзиторный характер, а по степени тяжести были умеренными и легкими. Нейтропения может развиваться через несколько месяцев после приема Мабтеры.

В плацебо-контролируемый период клинических исследований у 0,94% (13 из 1382) пациентов, получавших Мабтеру и 0,27% (2 из 731), принимавших плацебо, развивалась тяжелая нейтропения.

Случаи нейтропении, включая тяжелую позднюю форму и стойкую форму, редко отмечались в постмаркетинговый период. Некоторые из них были связаны с летальным исходом.

Лабораторные показатели

У пациентов с РА наблюдалась гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

Имеются спонтанные сообщения, а также случаи, описанные в литературе, о развитии гипогаммаглобулинемии у детей на фоне приема Мабтеры, в некоторых случаях тяжелой и требующей заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия длительного В-клеточного истощения у детей неизвестны.

Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

В клинических исследованиях 99 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом получали глюкокортикоиды и Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в неделю на протяжении 4-х недель.

Таблица 3: Наиболее частые, чем в группе сравнения побочные реакции, зарегистрированные в основном клиническом исследовании в течение 6 месяцев у ≥ 5 % пациентов, получавших терапию Мабтерой

Системно-органный класс Нежелательное явление	Мабтера (n=99)
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем
Тромбоцитопения
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диспепсия

Общие расстройства и нарушения в месте введения
Периферический отек
Нарушения со стороны иммунной системы
Синдром выброса цитокинов

Инфекции мочевыводящей системы

Herpes zoster
Назофарингит
Исследования
Снижение уровня гемоглобина
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Гиперкалиемия
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Мышечный спазм
Артралгия
Боль в спине
Мышечная слабость
Мышечные боли
Боли в конечностях
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение

Психические нарушения
Бессонница
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения


Носовое кровотечение
Заложенность носа
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сосудистые нарушения
Гипертензия

Инфузионные реакции

Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время введения Мабтеры или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение препарата Мабтера в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений.

Инфекции

Общая частота инфекций при применении препарата Мабтера составила 237 на 100 пациенто-лет (CI 95% 197-285). Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%).

Злокачественные новообразования

Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 2 на 100 пациенто-лет.

Сердечно-сосудистые реакции

Частота сердечных событий составляет 273 на 100 пациенто-лет (CI 95% 149-470). Уровень серьезных сердечных событий составляет 2.1 на 100 пациенто-лет (CI 95% 3-15). Наиболее часто наблюдалась тахикардия (4%) и мерцательная аритмия (3%).

Неврологические нарушения

На фоне аутоиммунных нарушений были зарегистрированы случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

В постмаркетинговый период сообщалось об очень редких случаях реактивации гепатита В у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, в некоторых случаях с летальным исходом,

Гипогаммаглобулинемия

У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдалась гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgА, IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. В 6-тимесячном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом неинтервенционном исследовании у 27%, 58% и 51% пациентов в группе Мабтеры наблюдалось снижение уровней иммуноглобулинов IgА, IgG и IgM по сравнению с таковым у 25%, 50% и 46% пациентов в группе циклофосфамида.

Нейтропения

В контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом неинтервенционном исследовании у 24% пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом в группе Мабтеры (единичный курс) и у 23% пациентов в группе циклофосфамида развивалась нейтропения 3 степени тяжести и выше. Нейтропения не была связана с наблюдавшимся увеличением случаев развития тяжелых инфекций. Влияние многократных курсов терапии Мабтерой на развитие нейтропении у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом не изучалось.

Кожа и ее придатки

Имелись сообщения об очень редких случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Противопоказания

гиперчувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата, а также к протеинам мышиного происхождения

наличие острых инфекционных процессов

пациенты с ослабленным иммунитетом

тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по NYHA) или тяжелые неконтролируемые заболевания сердца на фоне ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита

Лекарственные взаимодействия

В настоящее время данные о лекарственных взаимодействиях Мабтеры ограничены.

У пациентов с ХЛЛ совместное применение Мабтеры не оказывает влияния на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Кроме того, флударабин и циклофосфамид не оказывают значимого влияния на фармакокинетику Мабтеры.

Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику Мабтеры у пациентов с ревматоидным артритом.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью у пациентов, имеющих антитела против белков мыши или антихимерные антитела, могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.

У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии препаратом Мабтера (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6.01 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими БПВП - 4.97 на 100 пациенто-лет.

Особые указания

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития инфекции, включая ПМЛ, на фоне приема Мабтеры.

Имеются очень редкие сообщения о единичных случаях ПМЛ с летальным исходом после применения Мабтеры. Необходимо регулярно наблюдать пациентов на предмет появления новых нежелательных явлений или усугубления имеющихся неврологических симптомов, которые могут являться признаками ПМЛ. При подозрении на развитие ПМЛ необходимо приостановить введение препарата до полного исключения ПМЛ. Лечащий врач должен оценить связь симптомов с неврологическими нарушениями, и если таковые наблюдаются, их принадлежность к ПМЛ. Следует рассмотреть необходимость консультации невропатолога.

В случае какого-либо сомнения следует рассмотреть необходимость дальнейшего исследования, включая сканирование с помощью магнитной резонансной томографии (предпочтительно с контрастом), обследование спинномозговой жидкости на наличие вирусной ДНК (вирус Джона Каннингема) и повторную неврологическую оценку.

Лечащий врач должен особенно внимательно следить за симптомами, характерными для ПМЛ, поскольку пациент не всегда в состоянии заметить некоторые симптомы (когнитивные, неврологические, психические). Пациенту следует предупредить близких или ухаживающих лиц о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, которые сам он не всегда способен отслеживать самостоятельно.

При развитии ПМЛ введение препарата должно быть окончательно прекращено.

После восстановления иммунитета у ослабленных пациентов с ПМЛ наблюдались случаи стабилизации или улучшения исхода. Остается неизвестным, может ли ранее обнаружение ПМЛ и прекращение лечение Мабтерой привести к стабилизации или улучшению исхода болезни.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции.

Инфузионные реакции, развивающиеся при введении Мабтеры могут быть связаны с синдромом высвобождения цитокинов и/или других медиаторов. Клинические проявления синдрома высвобождения цитокинов могут быть очень схожи с острыми реакциями гиперчувствительности.

Совокупность реакций, включающих синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактическую реакцию и реакцию гиперчувствительности, описана ниже.

В постмаркетинговый период были описаны случаи развития тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом, развивавшиеся через 30 минут - 2 часа после первой инфузии. Случаи характеризовались симптомами со стороны дыхательной системы и, в ряде случаев, кроме лихорадки, озноба, гипотензии, крапивницы, ангионевротического отека и других симптомов, включали быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли.

Тяжелый синдром высвобождения цитокинов характеризуется затруднением дыхания, часто сопровождающимся бронхоспазмами и гипоксией в сочетании с ознобом, лихорадкой, дрожью, крапивницей и ангионевротическим отеком. Данный синдром может быть связан с некоторыми симптомами синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и может вызывать острую дыхательную недостаточность и смерть. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться интерстициальным отеком или интерстициальной болезнью легких, визуализируемых при рентгенографии органов грудной клетки. Синдром нередко развивается в течение одного или двух часов после первой инфузии. Пациенты с легочной недостаточностью или опухолевым процессом в легких подвергаются высокому риску отрицательного исхода и нуждаются в более тщательном наблюдении.

При проявлении синдрома высвобождения цитокинов следует незамедлительно прекратить введение препарата и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первичное сглаживание клинических симптомов может сменяться ухудшением состояния, такие пациенты должны находиться под строгим наблюдением до исключения синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения признаков и симптомов редко вызывает повторный острый синдром высвобождения цитокинов.

Пациенты с интенсивно развивающейся опухолью или с высоким числом циркулирующих злокачественных клеток (≥25 x 109/л), такие как пациенты с ХЛЛ, находятся в группе высокого риска развития тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, и поэтому их лечение следует проводить с особой осторожностью. При первой инфузии за такими пациентами следует вести тщательное наблюдение. Следует рассмотреть решение о снижении скорости первой инфузии или ее делении на 2 дозы в течение 2 дней во время первого цикла и всех последующих циклов, если число лимфоцитов остается >25 x 109/л.

Побочные инфузионные реакции всех видов (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождающийся гипотонией и бронхоспазмом у 10% пациентов) наблюдались у 77% пациентов. Эти симптомы обычно обратимы в случае прекращения введения препарата и применения жаропонижающих, антигистаминных средств, и, в ряде случаев, кислорода, физиологического раствора внутривенно и, при наличии показаний, глюкокортикоидов.

После внутривенного введения белковых препаратов у пациентов наблюдались анафилаксия и другие реакции гиперчувствительности. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности, как правило, наблюдаются в течение нескольких минут после начала инфузии. При проведении инфузии препарата Мабтера необходимо иметь под рукой все необходимые препараты для купирования реакций повышенной чувствительности (эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты, глюкокортикоиды). Клиническое проявление анафилаксии может быть сходным с клиническим проявлением синдрома высвобождения цитокинов, описанным выше. Реакции, вызванные гиперчувствительностью, наблюдаются реже, чем реакции, связанные с синдромом высвобождения цитокинов.

Также среди других реакций наблюдались: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, отек легких, острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку при введении Мабтеры может развиваться гипотония, следует рассмотреть возможность приема антигипертензивного препарата не позднее чем за 12 часов до инфузии.

У пациентов во время лечения наблюдались стенокардия, сердечные аритмии, (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда,. Поэтому пациенты с патологией сердечно-сосудистой системы и/или проходившие кардиотоксическую ХТ, должны находиться под тщательным наблюдением.

Гематологическая токсичность

Несмотря на то, что миелосупрессия для Мабтеры в монотерапии нехарактерна, особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов с числом нейтрофилов в крови <1,5 x 109/л и/или с количеством тромбоцитов <75 x 109/л, поскольку клинический опыт лечения таких пациентов ограничен.

Во время терапии следует регулярно проводить развернутый анализ крови с подсчетом числа нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции

Во время лечения Мабтерой могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом. Препарат не должен вводиться пациентам с острыми и тяжелыми инфекциями (например, туберкулез, сепсис, оппортунистические инфекции).

Следует проявлять осторожность при назначении Мабтеры пациентам с повторными или хроническими инфекционными процессами в анамнезе или пациентам с патологией, которая может спровоцировать развитие у пациента тяжелого инфекционного процесса.

При применении Мабтеры наблюдались случаи реактивации гепатита В, включая его фульминантную форму с летальным исходом. Большинство таких пациентов проходило также цитотоксическую ХТ. Ограниченные данные одного исследования с участием пациентов с повторным/неподдающимся терапии ХЛЛ позволяют предположить, что лечение Мабтерой может ухудшить исход первичной инфекции гепатита В. Перед назначением Мабтеры все пациенты с риском инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ) должны проходить скрининг на ВГВ. В исследование, как минимум, должны быть включены маркеры HBsAg и HBcAb. Также могут быть включены другие маркеры согласно локальным руководствам. Пациентам с гепатитом в активной фазе не следует проводить инфузию Мабтеры. Пациенты с положительным результатом серологического исследования при гепатите B (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения должны быть проконсультированы гепатологом, а также должны иметь уход и наблюдение согласно местным медицинским стандартам для предотвращения реактивации гепатита B.

Зарегистрированы очень редкие случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) после применения Мабтеры при НХЛ и ХЛЛ. Большинство пациентов получали Мабтеру в сочетании с ХТ или с иммунносупрессивной терапией.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. В нерандомизированном исследовании у пациентов с рецидивирующей НХЛ низкой степени злокачественности при монотерапии Мабтерой наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и КНL-неоантигена (КНL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению со здоровыми пациентами, не получавшими препарат Мабтера (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки - более чем 2х-кратное повышение титра антител), соответственно). У пациентов с ХЛЛ предполагается аналогичный результат ввиду сходства этих двух заболеваний, однако специальных клинических исследований не проводилось.

Среднее значение титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumoniae , influenza А , паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера (при сравнении с титром антител до лечения).

Кожные реакции

Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера следует отменить.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат

В связи с отсутствием данных о благоприятном соотношении польза/риск препарат не рекомендуется назначать пациентам, ранее не получавшим метотрексат.

Реакции, связанные с инфузией

Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Маб-

тера необходимо проводить премедикацию анальгетиком/антипиретиком и антигистаминным препаратом. Кроме того, перед каждой инфузией препарата Мабтера пациенты с ревматоидным артритом должны получать премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.

В постмаркетинговый период были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с фатальным исходом. В большинстве случаев инфузионные реакции у больных с ревматоидным артритом, были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдались аллергические реакции в виде головной боли, зуда, ощущения першения в горле, приливов, сыпи, крапивницы, повышения артериального давления и лихорадки. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии. Частота развития инфузионных реакций уменьшается с последующими курсами терапии. Наблюдавшиеся инфузионные реакции обычно были обратимыми после замедления или прерывания инфузии и медикаментозной терапии антипиретическими, антигистаминными средствами и иногда кислородом, внутривенного введения физиологического раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости глюкокортикостероидов. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. В зависимости от тяжести инфузионных реакций и необходимого лечения, введение препарата следует временно приостановить или отменить. В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).

Во время проведения инфузии в свободном доступе необходимо иметь медицинские препараты на случай развития реакций гиперчувствительности (эпинефрин (адреналин), антигистаминные средства и глюкокортикоиды).

Данные о безопасности применения препарата у пациентов с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации NYHA) или с тяжелыми неконтролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями отсутствуют. У определенной доли пациентов, получавших Мабтеру, наблюдались клинические проявления существующей ишемии, а также трепетание и фибрилляция предсердий. Поэтому перед началом лечения для пациентов с сердечной патологией в анамнезе, а также для пациентов, перенесших нежелательные реакции со стороны сердечно-легочной системы, следует учитывать риск сердечно-сосудистых осложнений и вести за ними тщательное наблюдение во время инфузии.

Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Во время клинических исследований частота развития инфузионных реакций у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом была аналогична таковой у пациентов с ревматоидным артритом.

Кардиологические расстройства

У пациентов наблюдались стенокардия, сердечные аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. В этой связи пациенты с наличием в анамнезе заболеваний сердечно-сосудистой системы должны находиться под тщательным наблюдением.

Инфекции

Учитывая механизм действия препарата Мабтера и важность В-клеток в поддержании нормального иммунного ответа, пациенты подвергаются повышенному риску развития инфекционных процессов. В период лечения возможно развитие тяжелых инфекций, в том числе с летальным исходом. Препарат не следует назначать пациентам с имеющимися острыми и тяжелыми инфекционными процессами (например, туберкулез, сепсис, оппортунистические инфекции) или пациентам с тяжелыми нарушениями иммунитета (с низким уровнем CD4 и CD8). Следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекционными заболеваниями в анамнезе или пациентам с патологиями, которые могут спровоцировать развитие у пациента серьезной инфекции, такими, как гипогаммаглобулинемия. Перед началом лечения рекомендуется определить уровень иммуноглобулина.

Пациентов с признаками и симптомами инфекционных осложнений, необходимо незамедлительно обследовать и назначить соответствующее лечение. Перед назначением повторного курса препарата Мабтера пациенты должны быть обследованы с целью исключения риска инфицирования.

Зарегистрированы очень редкие случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) после применения Мабтеры у пациентов с ревматоидным артритом и аутоиммунными заболеваниями, включая системную красную волчанку и васкулит.

Гепатит В

У пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера были зарегистрированы случаи реактивации гепатита В, включая летальные. Перед назначением препарата всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит B. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и HBсAb, в соответствии с локальными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Мабтера не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с локальными стандартами.

Отсроченная нейтропения

Необходимо определять абсолютное число нейтрофилов в крови перед каждым курсом Мабтеры, а также регулярно в течение периода в 6 месяцев после прекращения лечения и при появлении признаков развития инфекционных осложнений.

Кожные реакции

Иммунизация

Перед применением препарата следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям по вакцинации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения терапии препаратом Мабтера.

Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами во время лечения или при снижении количества периферических В клеток не рекомендуется.

Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. Через 6 месяцев терапии Мабтерой и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% против 82%, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), КНL-неоантигена (КНL - гемоцианин моллюска фиссурелии) (47% против 93%) по сравнению с монотерапией метотрексатом. После терапии препаратом Мабтера и метотрексатом частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%). В случае необходимости вакцинация инактивированными вакцинами должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.

Количество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcus pneumonia , influenza A , паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии препаратом Мабтера не изменялось.

Комбинированная терапия / Последующее назначение других базисных препаратов для лечения ревматоидного артрита (DMARD )

Комбинированная терапия препаратом Мабтера и другими противоревматическими препаратами, не имеющими показаний для применения при ревматоидном артрите, не рекомендуется.

Данные клинических испытаний для полной оценки безопасности последующего применения других DMARD препаратов (включая препараты, блокирующие фактор некроза опухоли TNF и другие биологические препараты) после терапии препаратом Мабтера, ограничены. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что уровень инфекционных осложнений остается неизменным при назначении DMARD-терапии пациентам, получавшим Мабтеру. Тем не менее пациенты требуют тщательного наблюдения на наличие признаков инфекций, если после терапии Мабтерой назначается биологическая терапия и/или DMARD.

Малигнизация

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск малигнизации. Имеющиеся данные, полученные на основании ограниченного опыта применения Мабтеры у пациентов с ревматоидным артритом, позволяют предположить отсутствие повышенного риска малигнизации. Тем не менее, на данный момент возможный риск развития солидных опухолей не может быть исключен.

Беременность и грудное вскармливание

Иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер. Описаны случаи истощения пула В-клеток и лимфоцитопении у новорожденных, чьи матери во время беременности получали Мабтеру. Поэтому Мабтеру не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск. Во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения Мабтерой женщины детородного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, проникают в грудное молоко, Мабтеру не следует назначать кормящим матерям.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по влиянию Мабтеры на возможность управления автомобилем и потенциально опасными механизмами не проводились, фармакологическая активность и собранные отчеты о побочных эффектах до настоящего времени не указывают на возможность такого эффекта. Следует учитывать возможность развития побочных реакций при занятии данными видами деятельности.

Передозировка

Симптомы неизвестны. Однако при введении дозы, превышающей терапевтическую, надо немедленно прекратить или замедлить инфузию препарата и организовать тщательное наблюдение за состоянием больного. В последующем необходимо наблюдать за клеточным составом крови и учитывать риск возникновения инфекционных заболеваний из-за возможного снижения количества В-лимфоцитов.

Форма выпуска и упаковка

По 100 мг/10 мл или 500 мг/50 мл препарата в стеклянный флакон (стекло гидролитического типа 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.

Основным действующим веществом в препарате Мабтера является ритуксимаб. Помимо активного вещества в состав лекарства входят вспомогательные компоненты:

натрия гидроксид - до pH 6.5;
полисорбат 80; натрия хлорид;
натрия цитрат;
хлористоводородная кислота;
дистиллированная вода.

Фармакологическая форма и действие

Лекарственное средство Мабтера выпускается производителями в виде концентрата для приготовления инъекционного раствора. Жидкость может быть полностью прозрачной или иметь слегка желтоватый оттенок.

Стеклянные флаконы по 10 мл.
Стеклянные флаконы по 50 мл.

И те, и другие упакованы в картонные коробки.

По своему действию Мабтера является противоопухолевым иммуномодулирующим лекарственным препаратом, в котором содержится большое количество ритуксимаба.

Химерические рекомбинантные моноклональные антитела на клетки человеческого организма оказывают определенное воздействие. Если быть точнее, эти антитела связываются с CD20 трансмембранным антигеном, который находится на В-лимфоцитах и пре-В-лимфоцитах зрелой формы.

Характерная черта трансмембранного антигена CD20 – его отсутствие:

на гемопоэтических клетках, перемещающихся в небольшом количестве по кровяному руслу;
на ранних предшественниках белых, ядросодержащих клеток костного мозга;
на здоровых клетках плазмы.

Отсутствие антигена можно обнаружить и в других тканях. Активное вещество препарата после того, как связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, стимулирует возникновение иммунологических реакций и механизм лизиса ядросодержащих белых клеток.

При первом введении препарата Мабтера у больного может отмечаться снижение концентрации белых ядросодержащих кровяных клеток. Примерно через 6 месяцев лечения этот эффект исчезает, и уровень в периферической крови белых ядросодержащих кровяных клеток возвращается к норме.

До окончательного восстановления с начала лечения препаратом проходит около 9-ти месяцев.

Фармакокинетика и Фармакодинамика

Ритуксимаб – действующее вещество Мабтеры по своей сути является антителом. Естественным образом это антитело вырабатывается иммунными клетками организма, относящимися к единому клону. Другими словами – антитело вырабатывается из плазматической клетки-предшественницы. Такой тип белка (так называемый антиген) был создан для того, чтобы он имел возможность распознавать нужную структуры и прикрепляться именно к ней.

Прикрепляясь к антигену, ритуксимаб приводит к гибели данной структуры. Это качество широко используется для лечения следующих заболеваний:

. Уничтожение В-лимфоцитов происходит в суставных тканях, что прямым образом угнетающе воздействует на очаг воспаления. При ХЛЛ уничтожение В-лимфоцитов ингибирует продуктивность антинейтрофильные цитоплазматических антител.
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и лимфома. Активное действующее вещество препарата Мабтера уничтожает раковые В-лимфоциты.

У пациентов, которые на протяжении 30 дней каждую неделю получали внутривенные инъекции ритуксимаба в количествах 125 мг/м2, 250 мг/м2 или 375 мг/м2 (м2 – величина, указывающая объем тела), наблюдалось увеличение численности антител в сыворотке крови.

Интенсивность увеличения зависит от дозы действующего вещества.

В каких ситуациях назначают препарат Мабтера

Для взрослых пациентов Мабтеру назначают при ревматоидном артрит е. Причем лекарство эффективно даже при активном ревматоидном артрите в тяжелой форме. Единственное условие – Мабтера назначается в комплексе с Метотрексатом. В противном случае терапевтического эффекта ждать бессмысленно.

Неходжкинская лимфома - препарат в комбинации с химиотерапией назначают для лечения больных с АГ-III-IV фолликулярной лимфомой. Условие, которым нельзя пренебрегать – лекарство можно применять только в том случае, если для лечения этого заболевания ранее не предпринималось никаких терапевтических мер.

Для лечения фолликулярной лимфомы показана поддерживающая терапия в комплексе с индукционным лечением. Монотерапия препаратом Мабтера назначается для лечения больных с III-IV стадиями фолликулярной лимфомы (при очередном рецидиве после получения курса химиотерапии).

Этим лекарством лечат тех пациентов, у которых диагностирована CD20-положительная диффузная В-клеточная неходжкинская лимфома. Препарат Мабтера нужно комбинировать с циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон (ЦДВП) химиотерапией.

Мабтера в комбинации с химиотерапией назначается пациентам с рецидивирующим хроническим лимфолейкозом и тем людям, у которых заболевание было диагностировано впервые.

Противопоказания для Мабтеры

Несмотря на то, что препарат имеет преимущественно положительные отзывы, и эффективно лечит ревматоидный артрит, существуют ситуации, при которых его применение противопоказано.

С осторожностью назначают Мабтеру:

при онкологических заболеваниях, при которых в плазме циркулирует большое количество раковых клеток или при обширной опухоли;
больным раком легких;
пациентам с любой легочной патологией;
при любых заболеваниях сердечно-сосудистой системы;
пациентам, которые ранее проходили курс химиотерапии, в противном случае высок риск развития побочных симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы;
пациентам с низким количеством тромбоцитов и нейтрофиловв крови;
перенесшим гепатит;
при ослабленном иммунитете к инфекционным заболеваниям;
при хронических или часто повторяющихся инфекциях.

Применение Мабтеры противопоказано:

для людей с активной формой тяжелой инфекции;
при аллергии на белок мыши;
детям;
препарат при лечении ревматодного артрита не должен назначаться пациентам, страдающим тяжелой формой сердечной недостаточности или при других заболеваниях сердечно-сосудистой системы;
противопоказанием является беременность и период лактации;
при высокой чувствительности организма к действующему веществу или другим компонентам Мабтеры.

Отдельно стоит остановиться на теме беременности и кормления грудью. Препарат имеет противопоказания потому, что его действие на плод и новорожденного ребенка еще до конца не изучено. Известно лишь то, что действующее вещество способно преодолевать плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке.

Медикам еще не удалось установить, способен ли препарат негативно отразиться на репродуктивной функции человека. Однако опыты на грызунах были проведены, и их результаты показали, что численность потомства у животных не снизилось. Но ввиду способности ритуксимаба проникать через плацентарный барьер и атаковать В-клетки плода, беременным женщинам препарат все же назначают только при абсолютных показаниях.

Если врач-ревматолог считает, что без этого препарата ревматоидный артрит у будущей матери или кормящей женщины будет прогрессировать, лекарство все-таки назначают, но начинают лечение с минимальных дозировок.

По тем же самым причинам лекарство для лечения ревматодного артрита противопоказано женщинам, кормящим грудью. При внутривенном введении Мабтеры часть препарата проникает в грудное молоко и может отрицательно отразиться на здоровье будущего малыша. Поэтому те женщины, которые лечились этим медикаментом, как минимум год после последней инъекции не должны кормить грудью.

Побочные проявления

На организм разных людей одно и то же лекарство может оказать разное воздействие. То же самое касается и пациентов, которые когда-либо лечились Мабтерой. У многих из этих людей наблюдались те или иные побочные эффекты, список этих негативных реакций можно посмотреть ниже.

Однако не все из перечисленных побочных эффектов (хотя их и очень много) могут наблюдаться у одного пациента. У некоторых больных лечение проходит вообще без негативных проявлений, об этом свидетельствуют отзывы.

Вероятные побочные эффекты при лечении препаратом Мабтера:

общее недомогание;
головная боль, головокружение;
лихорадка(гипертермия) или озноб;
повышенная восприимчивость к инфекциям;
слабость или потеря координации;
выпадение волос;
снижение концентрации в кровотоке красных и белых кровяных клеток;
потливость;
отек Квинке;
опухание губ, лица или языка;
насморк или зуд в носу;
сыпь и зуд на коже;
ощущения онемения конечностей;
повышение или снижение артериального давления;
нервозность илидепрессия;
беспокойство, возбуждение;
раздражение горла;
нарушение сна (бессонница);
ощущение звона или шума в ушах;
болевой синдром в мышцах, суставах, шее или спине;
гипергликемия (повышенная концентрация сахара в крови);
проблемы с дыханием, вызванные проблемами с легкими или сужением дыхательных путей (бронхоспазм);
из-за задержки жидкости опухшие лодыжки;
нарушения в работе сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность, тахикардия, брадикардия, аритмия, сердечный приступ, боль в груди).

Как применять препарат

Инструкция к препарату рассчитана на медиков, поэтому обычный человек при ее изучении может испытывать некоторые сложности в понимании. Именно поэтому перед тем, как начать принимать лекарство, следует не спеша и внимательно изучить инструкцию.

Более того, терапевтический курс с применением Мабтеры должен назначать только врач, который учтет все индивидуальные особенности организма пациента и сопутствующие заболевания.

Первое введение лекарства должно осуществляться в условиях поликлиники, где существует возможность экстренно провести реанимационные мероприятия в том случае, если у больного разовьются серьезные побочные реакции.

Если препарат назначен в комплексе с химиотерапией, уколы делают циклично, то есть в первый день каждой фазы лечения. Для предотвращения возможного возникновения аллергических реакций пациенту заранее нужно дать антигистаминный препарат и жаропонижающее средство.

Обычная доза Мабтеры для лечения неходжкинской лимфомы при внутривенном введении составляет 375 мг на единицу поверхности тела (эта величина рассчитывается исходя из роста и веса больного). Количество и частота инъекций зависит от типа неходжкинской лимфомы.

Иногда пациентам одну полную дозу вводят внутривенно, а все остальные инъекции делаются подкожно. Для подкожной инъекции рекомендованная доза составляет 1400 мг. При дозировке подкожной инъекции площадь тела не учитывается.

Для лечения хронического лейкоцитарного лейкоза препарат вводят внутривенно 6 раз. Первичная доза равна 375 мг / м 2 , далее — 500 мг / м 2 для всех остальных инъекций. Чтобы избежать побочных эффектов, о которых говорят отзывы, больные параллельно должны принимать препараты, помогающие стабилизировать концентрацию мочевой кислоты в крови.

Для борьбы с ревматоидным артритом лекарственное средство назначают в виде двух внутривенных инъекций по 1000 мг. Между инфузиями должен быть перерыв не менее двух недель.

При первичном лечении эффект сохраняется приблизительно на полгода. Еще через шесть месяцев лечение можно повторить (это будет зависеть от реакции организма больного).

Передозировка и взаимодействие с другими препаратами

В настоящее время о случаях передозировки Мабтеры данных нет. Это обусловлено тем, что разовые дозы препарата, которые превышают 1000 мг/м2 не были изучены.

Теперь о взаимодействии с другими медикаментами. Отзывы о препарате свидетельствуют, что его применение может привести к снижению артериального давления и эффективности препаратов, которые пациент принимает для его стабилизации.

Именно поэтому перед тем как провести инфузию Мабтеры, доктор должен убедиться, что после последнего приема пациентом лекарства для снижения АД прошло не менее 12-ти часов. При назначении терапии ревматоидного артрита Мабтерой, больной должен предупредить своего лечащего врача о сделанных накануне прививках (перед посещением экзотических стран).

Поскольку препарат атакует В-клетки, являющиеся частью иммунитета, производительность антител снижается. В результате этого снижается и эффективность вакцины, что может привести к заражению серьезной инфекцией. Инфузии Мабтеры после каких-либо прививок назначают не ранее, чем через месяц после последней вакцинации.

Сочетание других лекарственных препаратов (за исключением Метотрексата) с Мабтерой, которая назначается для лечения ревматоидного артрита, пока еще не изучено.

Условия продажи, хранение и аналоги

Лекарственный препарат с действующим веществом ритуксимаб в аптеках отпускается исключительно по рецепту врача.

Хранить лекарство следует в защищенном от света и недоступном для детей месте. Температура в помещении для хранения не должна превышать 8 градусов по Цельсию. В домашних условиях подходит холодильник.

Срок годности препарата с момента выпуска составляет 2,5 года.

Аналоги Мабтеры по форме выпуска составу действующих веществ и коду АТХ:

Редитукс– лекарство в виде концентрированного раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по 10 мл и 50 мл.
Ритуксим- лекарство в виде концентрированного раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по10 мл и 50 мл.
Авастин – лекарство в виде концентрированного раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл.
Адцетрис– лекарство в виде концентрированного раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по 50 мг.
Вектибикс– лекарство в виде концентрированного раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по20 мг/мл по 20 мл и 5 мл.
Эрбитукс– лекарство в виде концентрированного раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по 5 мг/мл по 100 мл и 5 мг/мл по 20 мл
Герцептин- лекарство в виде концентрированного раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по 150 мг и 440 мг.
Кадсила– лекарство в виде порошка для приготовления раствора для инфузий. Формам выпуска – флаконы по 100 мг и 160 мг.

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Мабтера . Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Мабтеры в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Мабтеры при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения ревматоидного артрита, лимфомы и лимфолейкоза у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью.

Мабтера - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.

Ритуксимаб (действующее вещество препарата Мабтера) связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Мабтера повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа СD19-положительных В-клеток до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба, и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев.

Антихимерные антитела выявлены у 1.1 % обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.

Состав

Ритуксимаб + вспомогательные вещества.

Фармакокинетика

Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии. Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СHОР был практически таким же, как и при монотерапии. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения. Фармакокинетические параметры ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как при ревматоидном артрите.

Показания

Неходжкинская лимфома:

рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;
фолликулярная лимфома 3-4 стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов;
фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;
CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.

Хронический лимфолейкоз:

хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию;
рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Ревматоидный артрит:

среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-альфа), в т.ч. для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикостероидами (ГКС).

Формы выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (уколы в ампулах для инъекций) 100 мг и 500 мг.

Инструкция по применению и схема введения

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Так как препарат Мабтера не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.

Приготовленный инфузионный раствор препарата Мабтера физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

Препарат Мабтера вводят только в/в капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Коррекция дозы в ходе терапии

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Первоначальная терапия:

1) монотерапия взрослых больных: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель;

2) в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после в/в введения ГКС в качестве компонента терапии, в течение:

8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);
8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);
8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;
6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон+интерферон).

Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):

у ранее нелеченных пациентов: 375 мг/м2 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера следует прекратить;
при рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера следует прекратить.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Перед каждой инфузией препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.

В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения препарата Мабтера.

Хронический лимфолейкоз

В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Мабтера.

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 ч до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов >25 000/мкл рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 ч до инфузии препарата Мабтера для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Ревматоидный артрит

Перед каждой инфузией препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Кроме того, следует проводить премедикацию ГКС для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Пациенты должны получать 100 мг метилпреднизолона в/в за 30 мин до начала каждой инфузии препарата Мабтера.

Первоначальная терапия: 1000 мг в/в капельно, медленно, 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфузии.

Повторное применение: необходимость в повторных курсах терапии рекомендуется оценивать через 24 недели после предыдущего курса. Повторное применение проводится в случае наличия остаточной активности заболевания или при повышении активности заболевания более 2.6 по DAS28-CОЭ (индекс активности заболевания по 28 суставам и скорости оседания эритроцитов). Повторные курсы могут быть назначены не ранее 16 недель после предыдущего курса.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

терапию ГКС рекомендуется начинать в течение 2 недель до первой инфузии препарата Мабтера или непосредственно в день первой инфузии препарата Мабтера: метилпреднизолон (в/в) в дозе 1000 мг/день продолжительностью от 1 до 3 дней, затем пероральный преднизолон в дозе 1 мг/кг/день (но не более 80 мг/день) с постепенным снижением дозы последнего до полной отмены (темпы снижения дозы определяются конкретной клинической ситуацией). Терапия пероральным глюкокортикостероидом может быть продолжена во время и после завершения применения препарата Мабтера;
препарат Мабтера - 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

Дозирование в особых случаях

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

бактериальные и вирусные инфекции;
инфекции дыхательных путей;
пневмония;
сепсис;
опоясывающий герпес;
грибковые инфекции;
инфекции неизвестной этиологии;
лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
лимфаденопатия;
нарушение свертываемости крови;
транзиторная парциальная апластическая анемия;
гемолитическая анемия;
насморк;
бронхоспазм;
кашель;
одышка;
боли в грудной клетке;
облитерирующий бронхиолит;
бронхиальная астма;
ангионевротический отек;
снижение массы тела;
периферические отеки;
отеки лица;
головная боль;
лихорадка;
озноб;
астения;
боли в очагах опухоли;
гриппоподобный синдром;
приливы;
слабость;
боли в месте инъекции;
тошнота, рвота;
диарея;
диспепсия;
отсутствие аппетита;
стоматит;
запор;
боли в животе;
першение в горле;
увеличение живота;
понижение АД или повышение АД;
ортостатическая гипотензия;
тахикардия;
аритмия;
мерцание предсердий;
брадикардия;
ишемия миокарда;
стенокардия;
головокружение;
нарушение сна;
чувство тревоги;
извращение вкуса;
нервозность;
депрессия;
миалгия, артралгия;
боли в спине;
сыпь;
крапивница;
потливость;
алопеция;
конъюнктивит;
боль и шум в ушах.

Противопоказания

острые инфекционные заболевания;
выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;
тяжелая сердечная недостаточность (4 класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) при ревматоидном артрите;
детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
беременность;
период грудного вскармливания;
гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или белкам мыши.

Применение при беременности и кормлении грудью

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Мабтера женщинам во время беременности не изучался.

У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Мабтера не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.

В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Мабтера не следует применять в период грудного вскармливания.

Применение у пожилых пациентов

При назначении для лечения ревматоидного артрита пациентам старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Применение у детей

Противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

При применении препарата Мабтера у детей наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ряде случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у детей неизвестны.

Особые указания

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера.

Препарат Мабтера вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. У большинства больных в пределах 0.5-2 ч после начала первой инфузии препарата Мабтера появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, артериальную гипотензию, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения препарата Мабтера и медикаментозной терапии (в т.ч. в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, ГКС). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные препараты и ГКС.

Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли. Мабтера опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных CD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии препарата Мабтера у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или с числом циркулирующих злокачественных клеток более 25 000/мкл, например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (более 25 000/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Мабтера следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким пациентам следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на 2 дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 000/мкл.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия препаратом Мабтера не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1500/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 000/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Препарат Мабтера применяли у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции. Препарат Мабтера не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.

Гепатит В. При назначении комбинации препарата Мабтера с химиотерапией отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит (в т.ч. с фатальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию. Перед назначением препарата Мабтера пациентам из групп риска следует исключить гепатит В. При назначении препарата Мабтера пациентам-носителям вируса гепатита В и пациентам с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно отслеживать возникновение клинических и лабораторных признаков активного гепатита В как во время терапии, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При применении препарата Мабтера у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали препарат Мабтера в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими Мабтеру (16% против 81% и 4% против 76% соответственно; критерий оценки - более чем 2-кратное повышение титра антител). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumoniaе, грипп А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера (при сравнении с титром антител до лечения).

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

В отношении других аутоиммунных заболеваний эффективность и безопасность применения препарата Мабтера не установлены.

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию анальгетиком/антипиретиком и антигистаминным препаратом. Кроме того, перед каждой инфузией препаратом Мабтера больные с ревматоидным артритом должны получать премедикацию ГКС для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.

В большинстве случаев инфузионные реакции у больных с ревматоидным артритом, были легкой или средней степени тяжести. В ходе постмаркетингового периода были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с фатальным исходом. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. Наиболее часто наблюдались следующие инфузионные реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение артериального давления и лихорадка. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии. Последующие инфузии препарата Мабтера переносились легче, чем первые. Серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% больных, наиболее часто - во время первой инфузии первого цикла. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения препарата Мабтера и медикаментозной терапии (антипиретических, антигистаминных средств и иногда кислорода, в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости ГКС). При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и необходимого лечения, введение препарата Мабтера следует временно приостановить или отменить.

В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности немедленного типа при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Инфузионные реакции, наблюдавшиеся при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите, соответствовали описанным при ревматоидном артрите. Более низкая частота и тяжесть инфузионных реакций при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите могла быть связана с применением высоких доз глюкокортикостероидов.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда.

Инфекции. В связи с возможным повышением риска инфекционных осложнений препарат Мабтера не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Мабтера у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий, предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию.

Гепатит В. При применении препарата Мабтера у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи обострения гепатита В (в т.ч. с фатальным исходом). Перед назначением препарата Мабтера пациентам из групп риска следует исключить гепатит В. При назначении препарата Мабтера пациентам-носителям вируса гепатита В и пациентам с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно отслеживать возникновение клинических и лабораторных признаков активного гепатита В как во время терапии, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). В период пострегистрационного применения препарата Мабтера пациентами с аутоиммунными заболеваниями, в т.ч. с ревматоидным артритом, наблюдались фатальные случаи PML. Некоторые пациенты имели множественные факторы риска PML: сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Случаи PML зарегистрированы и у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, не получающими препарат Мабтера. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Перед применением препарата Мабтера у больных с ревматоидным артритом следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба.

Через 6 месяцев терапии препаратом Мабтера и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% против 82%, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), KHL-неоантигена (KHL- гемоцианин моллюска фиссурелии) (47% против 93%) по сравнению с монотерапией метотрексатом. После терапии препаратом Мабтера и метотрексатом частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%).

В случае необходимости вакцинация инактивированными вакцинами должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.

Количество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcus pneumoniaе, гриппу А, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии препаратом Мабтера не изменялось.

Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.

Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат. Мабтера не рекомендована для лечения пациентов, ранее не получавших метотрексат, т.к. благоприятное соотношение польза/риск для данной категории больных не подтверждено.

Утилизация

Утилизацию препарата Мабтера следует проводить в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами - неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Лекарственное взаимодействие

Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера ограничены.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении препарата Мабтера, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются. Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии препаратом Мабтера (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6.1 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими БПВП - 4.9 на 100 пациенто-лет.

При введении препарата Мабтера могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

Аналоги лекарственного препарата Мабтера

Структурных аналогов по действующему веществу лекарство Мабтера не имеет.

Аналоги по лечебному эффекту (средства для лечения ревматоидного артрита):

Азатиоприн;
Актасулид;
Амелотекс;
Арава;
Аркоксиа;
Артрозилен;
Аэртал;
Вобэнзим;
Вольтарен;
Декортин;
Дексалгин;
Дексаметазон;
Деринат;
Диклоран;
Диклофенак;
Димексид;
Дипроспан;
Долгит;
Доналгин;
Ибупрофен;
Индометацин;
Кетонал;
Кетопрофен;
Коксиб;
Ксефокам;
Мелоксикам;
Мовалис;
Найз;
Наклофен;
Налгезин;
Напроксен;
Нимулид;
Панавир;
Плаквенил;
Полиоксидоний;
Преднизолон;
Сульфасалазин;
Фастум гель;
Финалгель;
Фламакс;
Целебрекс;
Циклоспорин;
Циклоферон;
Эветрекс;
Эндоксан;
Эральфон.

При отсутствии аналогов лекарства по действующему веществу, можно перейти по ссылкам ниже на заболевания, от которых помогает соответствующий препарат, и посмотреть имеющиеся аналоги по лечебному воздействию.

Мабтера - противоопухолевый и иммуномодулирующий препарат. Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.
У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток (в течение 2 лет и более после последней дозы препарата).
У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа СD19-положительных В-клеток до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев.
Антихимерные антитела выявлены у 1.1 % обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома
По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклоспорин, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2), (вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой), и объем распределения в плазме (V1) cоставляют 0.14 л/сут, 0.59 л/сут и 2.7 л соответственно. Медиана терминального T1/2 составляет 22 дня. Исходный уровень СD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба 375 мг/м2 в/в 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем СD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1.53-2.32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27.1% и 19% соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.
Средняя Cmax возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии - 243 мкг/мл, после четвертой инфузий - 486 мкг/мл, после восьмой - 550 мкг/мл. Cmin и Cmax препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом СD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана Css препарата выше. Медиана Css препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF - International Working Formulation), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.
Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СHОР был практически таким же, как и при монотерапии.
Хронический лимфолейкоз
Средняя Cmax после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл.
Ревматоидный артрит
После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом средняя Cmax ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний Т1/2 - 19.2-20.8 дней, средний системный клиренс - 0.23 л/сут и Vd в равновесном состоянии - 4.6 л. После проведения второй инфузии средняя Cmax на 16-19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения.
Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит
По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю медиана Т1/2 - 23 дня, средний клиренс - 0.313 л/сут и Vd - 4.5 л. Фармакокинетические параметры ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как при ревматоидном артрите.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Vd и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.
Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Показания к применению

Показаниями к применению препарата Мабтера являются:
- Неходжкинская лимфома: рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная; фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме CVP у ранее нелеченных пациентов; фолликулярная лимфома (в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию); CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
- Ревматоидный артрит: (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-alpha;).

Способ применения

Правила приготовления и хранения раствора
Необходимое количество препарата Мабтера набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инъекции или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными).

Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо проверить раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.
Так как Мабтера не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.
Стандартный режим дозирования
В/в, инфузионно (медленно), через отдельный катетер, в дозе 375 мг/м2, 1 раз в неделю. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций.
Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии — 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости — 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например парацетамол; антигистаминный препарат, например дифенгидрамин). Если Мабтера® не применяется в комбинации с CHOP или CVP химиотерапией, в состав премедикации также входят кортикостероиды.
Коррекция дозы в ходе терапии
Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтера® вводится в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР или CVP, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Первоначальная терапия
Монотерапия взрослых больных: 375 мг/м2, 1 раз в неделю, в течение 4 нед.
В комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон): 375 мг/м2 — в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента схемы CVP; 8 циклов, (цикл — 21 день).
Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2, 1 раз в неделю, в течение 4 нед.
Поддерживающая терапия: после ответа на индукционную терапию 375 мг/м2, 1 раз в 3 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м2 — в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 циклов, после в/в введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры®.
Ревматоидный артрит
Первоначальная терапия. 1000 мг в/в капельно, медленно, через 30 мин после в/в введения метилпреднизолона в дозе 100 мг, 1 раз в 2 недели, курс — 2 инфузии.
Повторное применение. Возможно через 6-12 мес после первого курса терапии. 1000 мг 1 раз в 2 нед, курс — 2 инфузии.
Дозирование в особых случаях
Пожилой возраст
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Побочные действия

Применение препарата Мабтера может вызвать такие побочные действия:
Инфузионные реакции: озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, раздражение глотки, ринит, тахикардия, рвота, боли, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.
Инфекции: инфекции дыхательных путей, наиболее часто — назофарингит, синусит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, опоясывающий герпес, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия; тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивные) с возможным летальным исходом, вызванные ЦМВ, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML), вирусом гепатита С; очень редко — реактивация вирусного гепатита В.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения (через 4 нед и более после последнего введения ритуксимаба), тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения; у менее 1% больных — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови. Очень редко — панцитопения, преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, с последующим возвращением к его исходному значению через 4 мес; транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны органов дыхания: ринит, слизистые выделения из носа, бронхоспазм, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, одышка, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты. У менее 1% больных — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: раздражение глотки, ангионевротический отек, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение веса, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли, очень редко — сывороточная болезнь. У менее 1% больных — увеличение живота, боли в месте инъекции, анафилактические реакции.
Со стороны ЖКТ: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, мерцание предсердий), нестабильная стенокардия, вазодилатация, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, отек легких, инфаркт миокарда; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, гипестезии, мигрень, очень редко — невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) в различные периоды терапии — вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой.
Со стороны психической сферы: спутанность сознания; у менее 1% — нервозность, депрессия, чувство тревоги, извращение вкуса.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит.
Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета.
Со стороны кожи и ее придатков: зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция; очень редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.
Со стороны органов чувств: нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, бактериемия.
Монотерапия Мабтерой
Инфузионные реакции. Чаще развиваются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% — 3 и 4 степени тяжести) при 1-й инфузии до 30% (2% — 3 и 4 степени тяжести) при 4-й и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при 8-й инфузии.
Инфекции. Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации Ig в сыворотке у небольшого числа пациентов. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов: у 18,8% — бактериальные инфекции, у 10,4% — вирусные инфекции, 1,4% — грибковые инфекции, у 5,9% — инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов: во время терапии (1,4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2,5%).
Со стороны системы крови: тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и тяжелая анемия (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1% больных. Сообщалось также о единичном случае транзиторной апластической анемии и двух случаях гемолитической анемии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: побочные эффекты отмечены в 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная гипо- и гипертензия.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP)
Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести (9%): озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы.
Инфекции (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только CVP): инфекции верхних дыхательных путей (12,4%), наиболее часто — назофарингит, серьезные инфекции (4,3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.
Со стороны системы крови: нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести (24%), нейтропения 4-й степени тяжести (3,1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Анемия — у 0,6% пациентов в группе R-CVP и у 1,9% пациентов, получавших CVP, тромбоцитопения — у 1,2% в группе R-CVP и отсутствовала у пациентов, получавших CVP.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных, получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP)
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции 3-й и 4-й степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% больных. К 8-му циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.
Инфекции. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55,4%, а в группе СНОР — 51,5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20,8% пациентов, получавших R-СНОР, и у 15,3% пациентов, получавших СНОР. Суммарная частота инфекций 2-4-й степени тяжести в группе R-СНОР составила 45,5%, в группе СНОР — 42,3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4-й степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4,5 и 2,6% соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локальных кандидозов в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4-й степени тяжести, в т.ч. с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4,5%), чем в группе СНОР (1,5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.
Система крови. После каждого цикла лейкопения (88 против 79%) и нейтропения (97 против 88%) 3-й и 4-й степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР, соответственно. Разницы в частоте анемии 3-й и 4-й степени тяжести в двух группах не было (19% — в группе СНОР и 14% — в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% — в группе СНОР и 16% — в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.
Сердечно-сосудистая система. Частота нарушений сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (6,9%) чем в группе СНОР (1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
Нервная система. В ходе первого цикла терапии у 4 больных (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения, в отличие от 1,5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
Мабтера при терапии ревматоидного артрита
Инфекции. Вероятность инфекций при терапии Мабтерой составила 0,9 случая в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0,05 случая в год.
Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры составляет 1,5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.
Случаи фатальной прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) наблюдались при терапии Мабтерой® у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), что не предусмотрено инструкцией по медицинскому применению. Причинная связь с приемом Мабтеры не установлена, у пациентов отмечались факторы риска развития PML — сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии. У пациентов с ревматоидным артритом случаи PML не отмечены. При возникновении неврологических симптомов на фоне терапии Мабтерой следует провести консультацию невропатолога и исключить PML.
Эффективность и безопасность Мабтеры у пациентов с СКВ не установлена.
Особые категории больных
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов — более 10 см). Повышена частота побочных реакций 3-й и 4-й степени тяжести.
Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Противопоказания

:
Противопоказаниями к применению препарата Мабтера являются: гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши; острые инфекционные заболевания; выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.
С осторожностью: при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких; числе циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс./мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны); нейтропении (менее 1,5 тыс. клеток/мкл), тромбоцитопении (менее 75 тыс./мкл); хронические инфекции.

Беременность

:
Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры на плод и ее влияние на способность к деторождению неизвестно.
Уровень В-клеток у новорожденных при назначении Мабтеры женщинам во время беременности не изучался.
Ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у новорожденных животных в постнатальном периоде.
Мабтеру не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.
В период лечения и в течение 12 мес после окончания лечения Мабтерой женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, Мабтеру не следует применять в период лактации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Данные о возможных лекарственных взаимодействиях Мабтеры ограничены. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.
Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры и препаратов, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или CVP), точно не установлены.
Мабтера совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.

Передозировка

:
Случаи передозировки препарата Мабтера у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Условия хранения

Препарат Мабтера следует хранить в защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Мабтера - концентрат д/п инф. р-ра 100 мг/10 мл фл. 10 мл, № 2
Мабтера - концентрат д/п инф. р-ра 500 мг/50 мл фл. 50 мл, № 1

Состав

:
Мабтера содержит: Ритуксимаб 100 мг/10 мл.

Мабтера содержит: Ритуксимаб 500 мг/50 мл.
Прочие ингредиенты: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций, буфер (соляная кислота или натрия гидроксид до рН 6.5).

Основные параметры

Название:	МАБТЕРА
Код АТХ:	L01XC02 -

Последняя актуализация описания производителем 31.08.2010

Фильтруемый список

Действующее вещество:

АТХ

Фармакологические группы

Состав и форма выпуска

во флаконах 10 (100 мг) или 50 (500 мг) мл; в пачке картонной 2 (100 мг) или 1 (50 мг) флакон.

Описание лекарственной формы

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — иммунодепрессивное, противоопухолевое .

Фармакодинамика

Ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro .

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес, достигая нормальных значений через 9-12 мес после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества.

Антихимерные антитела выявлены у 1,1% (4 из 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% — с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

У больных c рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его Т 1/2 возрастают при увеличении дозы. После первой в/в инфузии 375 мг/м 2 Т 1/2 ритуксимаба — 76,3 ч, после четвертой инфузии — 205,8 ч, С max после первой инфузии — 205,6 мкг/мл, после четвертой инфузии — 464,7 мкг/мл, плазменный клиренс — 0,0382 л/ч и 0,0092 л/ч соответственно. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 мес после последней инфузии.

У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата.

Ревматоидный артрит

После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом С max ритуксимаба — 369 мкг/мл, средний Т 1/2 — 19,2-20,8 дней, средний системный клиренс — 0,23 л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии — 4,6 л.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол. Объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин (коррекции дозы ритуксимаба не требуется).

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью не представлены.

Показания препарата Мабтера ®

Неходжкинская лимфома:

рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;

фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме CVP у ранее нелеченных пациентов;

фолликулярная лимфома (в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию);

CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.

Ревматоидный артрит: (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-alpha;).

Безопасность и эффективность у детей не установлены.

Противопоказания

гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши;

острые инфекционные заболевания;

выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

С осторожностью:

при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких;

числе циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс./мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны);

нейтропении (менее 1,5 тыс. клеток/мкл), тромбоцитопении (менее 75 тыс./мкл);

хронические инфекции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры ® на плод и ее влияние на способность к деторождению неизвестно.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении Мабтеры ® женщинам во время беременности не изучался.

Ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у новорожденных животных в постнатальном периоде.

Мабтеру ® не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.

В период лечения и в течение 12 мес после окончания лечения Мабтерой ® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, Мабтеру ® не следует применять в период лактации.

Побочные действия

Инфузионные реакции: озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, раздражение глотки, ринит, тахикардия, рвота, боли, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.

Инфекции: инфекции дыхательных путей, наиболее часто — назофарингит, синусит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, опоясывающий герпес, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия; тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивные) с возможным летальным исходом, вызванные ЦМВ , Varicella zoster , Herpes simplex , полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML), вирусом гепатита С; очень редко — реактивация вирусного гепатита В.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения (через 4 нед и более после последнего введения ритуксимаба), тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения; у менее 1% больных — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови. Очень редко — панцитопения, преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, с последующим возвращением к его исходному значению через 4 мес; транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны органов дыхания: ринит, слизистые выделения из носа, бронхоспазм, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, одышка, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты. У менее 1% больных — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: раздражение глотки, ангионевротический отек, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение веса, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли, очень редко — сывороточная болезнь. У менее 1% больных — увеличение живота, боли в месте инъекции, анафилактические реакции.

Со стороны ЖКТ : диспепсия, тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом).

артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, мерцание предсердий), нестабильная стенокардия, вазодилатация, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, отек легких, инфаркт миокарда; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, гипестезии, мигрень, очень редко — невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) в различные периоды терапии — вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой ® .

Со стороны психической сферы: спутанность сознания; у менее 1% — нервозность, депрессия, чувство тревоги, извращение вкуса.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета.

Со стороны кожи и ее придатков: зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция; очень редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.

Со стороны органов чувств: нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности ЛДГ , гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, бактериемия.

Монотерапия Мабтерой ®

Инфузионные реакции. Чаще развиваются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% — 3 и 4 степени тяжести) при 1-й инфузии до 30% (2% — 3 и 4 степени тяжести) при 4-й и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при 8-й инфузии.

Инфекции. Мабтера ® вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации Ig в сыворотке у небольшого числа пациентов. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов: у 18,8% — бактериальные инфекции, у 10,4% — вирусные инфекции, 1,4% — грибковые инфекции, у 5,9% — инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов: во время терапии (1,4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2,5%).

Со стороны системы крови: тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и тяжелая анемия (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1% больных. Сообщалось также о единичном случае транзиторной апластической анемии и двух случаях гемолитической анемии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: побочные эффекты отмечены в 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная гипо- и гипертензия.

Мабтера ® в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP)

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести (9%): озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы.

Инфекции (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только CVP): инфекции верхних дыхательных путей (12,4%), наиболее часто — назофарингит, серьезные инфекции (4,3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Со стороны системы крови: нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести (24%), нейтропения 4-й степени тяжести (3,1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Анемия — у 0,6% пациентов в группе R-CVP и у 1,9% пациентов, получавших CVP, тромбоцитопения — у 1,2% в группе R-CVP и отсутствовала у пациентов, получавших CVP.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных, получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).

Мабтера ® в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP)

Инфузионные реакции. Инфузионные реакции 3-й и 4-й степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры ® отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% больных. К 8-му циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.

Инфекции. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55,4%, а в группе СНОР — 51,5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20,8% пациентов, получавших R-СНОР, и у 15,3% пациентов, получавших СНОР. Суммарная частота инфекций 2-4-й степени тяжести в группе R-СНОР составила 45,5%, в группе СНОР — 42,3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4-й степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4,5 и 2,6% соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локальных кандидозов в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4-й степени тяжести, в т.ч. с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4,5%), чем в группе СНОР (1,5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.

Система крови. После каждого цикла лейкопения (88 против 79%) и нейтропения (97 против 88%) 3-й и 4-й степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР, соответственно. Разницы в частоте анемии 3-й и 4-й степени тяжести в двух группах не было (19% — в группе СНОР и 14% — в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% — в группе СНОР и 16% — в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.

Сердечно-сосудистая система. Частота нарушений сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (6,9%) чем в группе СНОР (1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры ® , либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

Нервная система. В ходе первого цикла терапии у 4 больных (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения, в отличие от 1,5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Мабтера ® при терапии ревматоидного артрита

Инфекции. Вероятность инфекций при терапии Мабтерой ® составила 0,9 случая в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0,05 случая в год.

Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры ® составляет 1,5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.

Случаи фатальной прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) наблюдались при терапии Мабтерой ® у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), что не предусмотрено инструкцией по медицинскому применению. Причинная связь с приемом Мабтеры ® не установлена, у пациентов отмечались факторы риска развития PML — сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии. У пациентов с ревматоидным артритом случаи PML не отмечены. При возникновении неврологических симптомов на фоне терапии Мабтерой ® следует провести консультацию невропатолога и исключить PML.

Эффективность и безопасность Мабтеры ® у пациентов с СКВ не установлена.

(диаметр одиночных очагов — более 10 см). Повышена частота побочных реакций 3-й и 4-й степени тяжести.

Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Взаимодействие

Данные о возможных лекарственных взаимодействиях Мабтеры ® ограничены. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры ® и препаратов, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или CVP), точно не установлены.

Мабтера ® совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.

Способ применения и дозы

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инъекции или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо проверить раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Так как Мабтера ® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры ® стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Стандартный режим дозирования

В/в , инфузионно (медленно), через отдельный катетер, в дозе 375 мг/м 2 , 1 раз в неделю. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии — 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости — 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Перед каждой инфузией Мабтеры ® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например парацетамол; антигистаминный препарат, например дифенгидрамин). Если Мабтера ® не применяется в комбинации с CHOP или CVP химиотерапией, в состав премедикации также входят кортикостероиды.

Коррекция дозы в ходе терапии

Первоначальная терапия

Монотерапия взрослых больных:

В комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон): 375 мг/м 2 — в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента схемы CVP; 8 циклов, (цикл — 21 день).

Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м 2 , 1 раз в неделю, в течение 4 нед .

Поддерживающая терапия: после ответа на индукционную терапию 375 мг/м 2 , 1 раз в 3 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.

В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м 2 — в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 циклов, после в/в введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры ® .

Ревматоидный артрит

Первоначальная терапия. 1000 мг в/в капельно, медленно, через 30 мин после в/в введения метилпреднизолона в дозе 100 мг, 1 раз в 2 недели, курс — 2 инфузии.

Повторное применение. Возможно через 6-12 мес после первого курса терапии. 1000 мг 1 раз в 2 нед , курс — 2 инфузии.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Передозировка

Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Основные показатели эффективности применения препарата при различных нозологиях и схемах лечения

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Монотерапия

Первоначальная терапия — 4 нед

У больных с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших Мабтеру ® в дозе 375 мг/м 2 в виде 4 в/в инфузий 1 раз в неделю суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии — 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания — 13 мес.

Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) была выше, чем с подтипом А (58 и 12% соответственно); у больных с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 см — выше, чем при диаметре очага более 7 см (53 и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом — выше, чем с химиоустойчивым (продолжительность ремиссии — менее 3 мес) — 53 и 36% соответственно. Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга — 78% (по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга). Частота ответа на терапию Мабтерой ® не коррелирует с возрастом, полом, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ . Но получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0,0186).

Первоначальная терапия — 8 нед

У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19,4 мес (диапазон — 5,3-38,9 мес).

Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением — 4 нед

У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших пациентов — 9,6 мес (диапазон — 4,5-26,8 мес).

Повторная терапия — 4 нед

Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой ® при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших — 17,8 мес.

Комбинация с CVP (R-CVP)

При назначении комбинированной терапии R-CVP (Мабтера ® — 375 мг/м 2 — в 1-й день каждого цикла, циклофосфамид — 750 мг/м 2 , винкристин — 1,4 мг/м 2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон — 40 мг/м 2 /сут, в дни с 1-го по 5-й; каждые 3 нед , всего — 8 циклов) главный критерий эффективности — риск неудачи терапии снизился на 67% и время до неудачи терапии увеличилось с 6,7 мес до 25,9 мес (p<0,0001). Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила: 80,9% по сравнению с 57,2% (p<0,0001). Через 18 мес после начала терапии медиана продолжительности ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9,8 мес в группе CVP (p<0,0001). Риск рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (p<0,0001). Частота выживания без событий через 12 мес терапии составила 69% в группе R-CVP, по сравнению с 32% в группе CVP.

Мабтера ® увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14,5 до 27 мес (p<0,0001). Через 12 мес у 81% пациентов, получавших Мабтеру ® , не отмечено рецидива заболевания, по сравнению с 58% у пациентов, получавших только CVP.

Преимущества комбинации Мабтеры ® с CVP наблюдались у всех больных, независимо от возраста, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ , β 2 -микроглобулина, наличия В-симптомов, массивности поражения, количества узлов, гемоглобина, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.

Поддерживающая терапия

У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия Мабтерой ® значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42,2 мес по сравнению с 14,3 мес у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживания без прогрессирования через 12 мес в группе поддерживающей терапии составил 78% по сравнению с 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой ® . Поддерживающая терапия Мабтерой ® снижает риск смерти на 56%, а также время до назначения новой схемы терапии (38,8 по сравнению с 20,1 мес) и риск назначения новой схемы терапии на 50%.

У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры ® в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16,5 до 53,7 мес и снижает риск рецидива на 67%.

Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой ® получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ), а также независимо от возраста, пола, стадии заболевания, значений IPI) FLIPI, В-симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ , гемоглобина и β 2 -микроглобулина, за исключением подгруппы пациентов с массивным поражением.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Применение схемы R-СНОР (Мабтера ® — 375 мг/м 2 — в 1-й день цикла в комбинации с CHOP: циклофосфамид — 750 мг/м 2 , доксорубицин — 50 мг/м 2 , винкристин — 1,4 мг/м 2 максимально до 1 мг — в 1-й день цикла и преднизолон 40 мг/м 2 /сут в дни 1-го по 5-й, каждые 3 нед , всего — 8 циклов) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (от 60 до 80 лет) приводит к статистически достоверному увеличению «бессобытийной» выживаемости с 13 до 35 мес, по сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0,0001) (к «событиям» относят летальные исходы, рецидивы или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы терапии). Применение схемы R-СНОР снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 мес. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68,2% по сравнению с 57,4% в группе СНОР, при этом риск летального исхода снизился на 33% (р=0,0094). Терапия по схеме R-СНОР также превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76,2 и 62,4% соответственно; р=0,0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива — на 51%.

Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола, возраста, значения международного прогностического индекса с поправкой на возраст, ECOG, β2-микроглобулина, ЛДГ , альбумина, В-симптомов, массивности поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.

Ревматоидный артрит

Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект — не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР-20), по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных, независимо от титра ревматоидного фактора, возраста, пола, площади поверхности тела, расы, предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой ® отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, С-реактивного белка, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности.

Ритуксимаб существенно снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно бóльшего числа пациентов при назначении Мабтеры ® с метотрексатом, по сравнению с монотерапией метотрексатом.

Пациенты, получившие терапию препаратом Мабтера ® , отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья HAQ-DI), уменьшения слабости (FACIT-F) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36.

При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (диапазон — 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов, количества лимфоцитов, лейкоцитов оставалась в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых четырех недель от начала терапии. Как при монотерапии Мабтерой ® , так и в комбинация с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (ИЛ-6, С-РБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9).

Частота ответа на терапию Мабтерой ® у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.

Особые указания

Мабтеру ® вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога, при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов. У большинства больных в пределах 0,5-2 ч после начала первой инфузии Мабтеры ® появляются лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, артериальную гипотензию, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения Мабтеры ® и проведения поддерживающих мероприятий (в/в введений 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, ГКС и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.

Побочное действие со стороны легких. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли возможен после первой инфузии Мабтеры ® у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ . Больные из группы риска нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию Мабтерой ® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс./мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, Мабтеру ® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением и лишь при неэффективности всех других методов лечения. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций при в/в введении белковых препаратов, необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и кортикостероидные препараты.

В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии Мабтеры ® следует отменить антигипертензивные ЛС .

Хотя монотерапия Мабтерой ® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении (<1,5 тыс./мкл) и тромбоцитопении (<75 тыс./мкл), поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Мабтера ® применялась у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции. Очень редко при назначении комбинации Мабтеры ® с химиотерапией у пациентов с неходжкинской лимфомой отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит, связь которых с приемом Мабтеры ® не установлена. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой ® не изучалась. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 нед до назначения ритуксимаба. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется при снижении количества В-клеток.

Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузии, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.

Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами

Неизвестно, влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Производитель

«Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария.

Условия хранения препарата Мабтера ®

В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Мабтера ®

2,5 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10	Синонимы заболеваний по МКБ-10
C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома	Болезнь Брилла-Симмерса
	Злокачественная лимфома
	Лимфома печени
	Печеночная лимфома

	Фолликулярная В-клеточная неходжкинская лимфома
	Фолликулярная лимфома
C83 Диффузная неходжкинская лимфома	Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
	Злокачественная лимфома
	Злокачественная лимфома, особенно гистиоцитарного типа
	Лимфобластная неходжкинская лимфома
	Лимфома неходжкинская диффузная
	Лимфома печени
	Печеночная лимфома
	Рецидив лимфомы
	Рецидивирующая неходжкинская лимфома
C85.1 B-клеточная лимфома неуточненная	B-клеточная неходжкинская лимфома
	Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
	Фолликулярная В-клеточная лимфома
	Химиоустойчивая В-клеточная неходжкинская лимфома
M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный	Артрит ревматоидный
	Болевой синдром при ревматических заболеваниях
	Боль при ревматоидном артрите
	Воспаление при ревматоидном артрите
	Дегенеративные формы ревматоидного артрита
	Детский ревматоидный артрит
	Обострение ревматоидного артрита
	Острый ревматизм
	Острый ревматический артрит
	Острый суставной ревматизм
	Ревматические артриты
	Ревматические полиартриты
	Ревматический артрит
	Ревматический полиартрит
	Ревматоидные артриты
	Ревматоидный артрит
	Ревматоидный артрит активного течения
	Ревматоидный периартрит
	Ревматоидный полиартрит